摘要：今天，由广州医科大学附属第五医院李斌、中国医学科学院肿瘤医院刘芝华、广州医科大学基础医学院许雯雯、上海市胸科医院李志刚和中国医科大学王振宁，联合领衔的研究团队，在著名期刊Nature Genetics上发表一篇重要研究论文[1]。
*仅供医学专业人士阅读参考
食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤。
据统计，在全球每年新发食管癌病例中，有一半出现在中国。
食管癌起病隐匿，超过50%的患者在初次诊断时就已出现转移。
近年来，靶向治疗和免疫检查点抑制剂的出现，也没能大幅提升患者的预后，5年总体生存率仅为20%左右。
因此，要想提升食管癌患者的预后，就必须搞清楚驱动食管癌发生转移的原因，确定新的治疗靶点和生物标志物。
今天，由广州医科大学附属第五医院李斌、中国医学科学院肿瘤医院刘芝华、广州医科大学基础医学院许雯雯、上海市胸科医院李志刚和中国医科大学王振宁，联合领衔的研究团队，在著名期刊Nature Genetics上发表一篇重要研究论文[1]。
他们结合食管癌患者的单细胞多组学和空间转录组学数据，发现一个促进食管癌转移和对免疫治疗耐药的免疫抑制性GPR116阳性周细胞（血管的组成部分）。这种周细胞一方面会分泌EGFL6，与癌细胞上的整合素β1结合，从而激活NF-κB通路促进肿瘤转移；另一方面它还能促进调节性T细胞扩增和CD8阳性T细胞耗竭，帮助食管癌细胞实现免疫逃逸。
为了寻找促进食管癌转移的潜在机制，研究人员收集了转移性食管癌患者、非转移性食管癌患者的原发肿瘤组织，以及配对的健康组织，并对上述组织开展了scRNA-seq、snRNA-seq、snATAC-seq和Stereo-seq，以在单细胞和空间水平上剖析食管癌的肿瘤微环境。
在上述四种数据的基础上，研究人员发现，与正常组织相比，肿瘤组织中的成纤维细胞、周细胞、内皮细胞和中性粒细胞的比例显著改变，表明它们在肿瘤生长中起着至关重要的作用。
细胞相互作用分析发现，在转移性癌症患者中，周细胞传出相互作用信号增加最多；而且周细胞和上皮细胞之间相互作用的增加最多，表明上皮细胞是转移过程中周细胞释放信号的关键接收者。此外，与其他细胞类型相比，周细胞与肿瘤细胞之间的距离更近、相互作用更强。不难看出，周细胞可能就是破解食管癌转移之谜的关键。
随后，研究人员根据周细胞表面的标志物将周细胞分成三个亚型，其中GPR116阳性周细胞在转移性癌症患者中显著富集。其他食管癌数据集也进一步证实了这一发现。生存分析还发现，较高的GPR116阳性周细胞比例与较短的生存期相关，而且GPR116阳性周细胞是食管癌的独立预后因素。
那GPR116阳性周细胞是哪儿来的呢？研究人员发现，转录因子PRRX1是关键。转录因子PRRX1过表达，会上调人周细胞系和食管癌周细胞中GPR116，以及一系列GPR116阳性周细胞代表基因的表达。流式细胞术也证实，PRRX1过表达显著增加了GPR116阳性周细胞的比例。
接下来的问题是，GPR116阳性周细胞又是如何促进食管癌转移的呢？在比较GPR116阳性周细胞和GPR116阴性周细胞的基因表达谱之后，研究人员发现，在周细胞中特异性表达的分泌蛋白EGF样域蛋白6（EGFL6）在GPR116阳性周细胞中上调最多。如果特异性敲除周细胞中的转录因子PRRX1编码基因，肿瘤和血清中EGFL6水平就会降低，这意味着GPR116阳性周细胞是EGFL6的主要来源。
临床数据还显示，转移性食管癌患者的EGFL6表达显著升高，而且EGFL6高表达预示着食管癌患者的预后较差，而健康个体中几乎检测不到EGFL6。值得注意的是，血清EGFL6不仅能准确区分食管癌患者和健康个体（曲线下面积=0.983），还对癌症转移具有诊断潜力（AUC=0.912）。例如，血清EGFL6对肺癌（AUC=0.902）和胃癌（AUC=0.808）的转移也有预测价值。这些结果共同表明，血清EGFL6是癌症早期诊断和预后的潜在非侵入性生物标志物。
后续的机制研究发现，GPR116阳性周细胞分泌的EGFL6，会与癌细胞表面的整合素β1结合，进而以剂量依赖性的方式激活食管癌细胞的NF-κB通路，进而促进癌细胞获得转移能力。靶向整合素β1的单克隆抗体，可以显著降低食管癌模型的淋巴结转移。
此外，研究人员还注意到，GPR116阳性周细胞还可以通过三种方式帮助癌细胞实现免疫逃逸：第一，促进调节性T细胞扩增；第二，诱导CD8阳性T细胞耗竭并降低其细胞毒性；第三，上调肿瘤细胞的PD-L1。不过，上述效应可以被整合素β1抑制剂削弱。
基于以上发现，不难看出，整合素β1抑制剂有增强免疫检查点抑制剂疗效的潜力。事实确实如此，基于食管癌小鼠模型的研究发现，与整合素β1抑制剂或PD-1抑制剂单药相比，二者联合显著显著抑制了原发性肿瘤进展和远处转移，而且安全性良好。这一结果说明，整合素β1抑制剂联合PD-1抑制剂，具备治疗食管癌的潜力。
总的来说，我国科学家的这项研究成果，加深了我们对食管癌转移机制的认知。他们在这个研究中发现的GPR116阳性周细胞和EGFL6，可能有助于临床早期诊断和预后评估；而靶向下游整合素β1，可与免疫检查点抑制剂发挥协同增效作用，抑制食管癌的进展和转移，有望为食管癌治疗带来新方案。
目前，已有多种免疫检查点抑制剂获批上市，也有整合素β1抑制剂处于临床研究阶段，期待二者联合使用的临床研究能顺利开展。
参考文献：
[1].Pei, X., Liu, Z., Tang, L. et al. Single-cell multi-omic and spatial profiling of esophageal squamous cell carcinoma reveals the immunosuppressive role of GPR116+ pericytes in cancer metastasis. Nat Genet 57, 2494–2508 (2025). https://doi.org/10.1038/s41588-025-02341-9
本文作者丨BioTalker
来源：奇点肿瘤探秘
