摘要：Ki-67作为关键细胞增殖标志物之一，已被证实与乳腺癌患者接受新辅助化疗（NACT）后的肿瘤缓解及长期预后密切相关。然而，既往证据多聚焦于静态（术前或术后）Ki-67评估，对于Ki-67在NACT过程中的动态变化所蕴含的预后信息及其在优化术后风险分层中的潜在价
前言
Ki-67作为关键细胞增殖标志物之一，已被证实与乳腺癌患者接受新辅助化疗（NACT）后的肿瘤缓解及长期预后密切相关。然而，既往证据多聚焦于静态（术前或术后）Ki-67评估，对于Ki-67在NACT过程中的动态变化所蕴含的预后信息及其在优化术后风险分层中的潜在价值，尚缺乏系统性探索。针对以上背景，一项大型回顾性研究基于大规模人群队列，全面评估了Ki-67在NACT前后的预后预测价值，为制定更加个体化的辅助治疗策略提供了重要参考[1]。医脉通特此整理研究关键内容，供读者参考。
研究背景
NACT是乳腺癌治疗的重要策略之一，既往研究显示，NACT后达到病理学完全缓解（pCR）可能预示着预后良好，而未达pCR的患者则可能面临更高的复发风险，是术后辅助强化治疗的重点人群，因此准确评估NACT的疗效并识别不同风险人群至关重要。当前，随着辅助治疗选择日益丰富，开发精准的预后生物标志物及预测工具已成为关键临床需求之一。在此背景下，Ki-67作为重要的细胞增殖标志物，其基线水平已被证实与乳腺癌NACT后的pCR率相关，且术后残留病灶中的Ki-67高表达可能提示预后不良。然而，对于Ki-67在NACT过程中的动态变化所蕴含的预后信息，及其在优化术后风险分层中的潜力，目前尚缺乏系统性评估。
针对以上背景，本研究基于大规模人群队列，深入探讨了以下关键问题：1）Ki-67动态变化（包括相对变化）与长期生存结局的关联；2）术后Ki-67表达水平是否能为现有分期系统（如Neo-Bioscore）提供增量预后价值；3）能否确定Ki-67变化的临界值，以识别出预后良好、生存率与pCR患者相当的存在残留病灶的患者群体，为制定个体化的辅助治疗策略提供依据。
研究方法
本研究为一项回顾性队列研究，共纳入2494例诊断为非转移性浸润性乳腺癌，且在诊断后三个月内无转移证据并接受NACT的患者，研究流程见图1。此外，研究还引入外部验证队列，包括221例接受NACT后存在残留病灶且具有残留病灶Ki-67表达信息的非转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。研究主要目的在于评估Ki-67在原发肿瘤及NACT后残留病灶中的分布与动态变化，并探讨其与患者生存结局的关系。
图1. 研究流程图
研究结果
► 患者特征
全体队列（n=2494）中，患者诊断时的中位年龄为51岁，1091例为ER+/HER2-乳腺癌，820例为HER2+乳腺癌，543例为TNBC。此外，有61例患者NACT前Ki-67数据缺失，1734例患者具备Neo-Bioscore分期所需相关信息。全体队列及Neo-Bioscore队列的详细患者基线特征见表1。
表1. 患者基线特征
► NACT前Ki-67表达水平
在可评估队列（除数据删失患者）中，NACT前Ki-67的中位值为40%。在各乳腺癌亚型中，TNBC的Ki-67中位值最高，为70%，其次为HER2+和ER+/HER2-乳腺癌。
表2. 患者NACT前后的Ki-67表达水平分布
进一步分析显示，在所有乳腺癌亚型中，NACT前Ki-67高表达患者的pCR率均较高。然而，在HER2+肿瘤中，当Ki-67值超过40%后，pCR率趋于稳定（图2b）。
图2.（a）按乳腺癌亚型分层后的NACT前Ki-67表达水平分布；（b）NACT前Ki-67表达水平与各乳腺癌亚型患者pCR率的相关性。
分析还显示，整体队列中，NACT前Ki-67表达水平与患者乳腺癌特异性生存期（BCSS）相关，NACT前Ki-67表达水平越高，患者预后越差，但各亚型分析中均未达统计学显著性。此外，NACT前Ki-67表达水平较高与患者较差的无复发生存期（RFS）存在相关趋势，但Ki-67＞40%时无统计学意义，且各亚型分析中同样均未达统计学显著性。值得注意的是，在存在残留病灶的患者中，NACT前Ki-67表达水平与BCSS或RFS均无显著相关性。
► NACT后Ki-67表达水平
相较于基线水平，NACT后残留病灶的Ki-67表达展现了更显著的预后意义。在NACT后存在残留病灶的患者中，Ki-67中位值为12%，各亚型中TNBC患者的中位值最高。通过无监督聚类分析发现，在预测患者长期结局方面，NACT后Ki-67表达水平的作用优于NACT前水平。具体而言，在存在残留病灶的患者中，NACT后Ki-67表达水平较高与更差的BCSS显著相关，但亚型分析表明HER2+乳腺癌患者中未见显著相关性。同时，NACT后Ki-67表达水平较高还与较差的RFS显著相关，且在各亚型分析中结果一致。
图3. 基于NACT后Ki-67（以中位值为参照水平）并校正协变量后的BCSS风险比（HR）平滑曲线图。（a）所有1371例存在残留病灶患者；（b）ER+/HER2-乳腺癌；（c）HER2+乳腺癌；（d）TNBC。
► Ki-67表达水平对于Neo-Bioscore分期系统的增量预后价值
Neo-Bioscore队列患者的基线特征分布与整体队列基本一致。分析结果显示，Neo-Bioscore评分与BCSS结果显著相关，其能够在全体队列及特定生物学亚型中有效识别不同预后亚组，这一显著相关性在存在残留病灶、可评估Neo-Bioscore分期及具有NACT前后Ki-67数据的患者中得到了进一步验证。研究结果还证实，加入NACT后Ki-67表达水平这一关键指标可改善Neo-Bioscore分期系统的预测性能。
► Ki-67表达水平的相对变化
除了NACT前后Ki-67表达水平，研究还发现Ki-67的相对变化与BCSS显著相关，且相对降幅越大，BCSS结果越好。按亚型进行分层后，这一相关性仍具统计学显著性。此外，Ki-67表达水平相对降幅较大者也表现出更好的RFS结果。
此外，研究在进一步探讨各亚型存在残留病灶患者中的Ki-67表达水平相对变化及其最佳临界值后发现：
在ER+/HER2-乳腺癌中可确定Ki-67表达水平相对变化的双重最佳临界值。Ki-67表达水平相对变化≤-0.22的患者预后显著更优，其生存结局与达到pCR者相当。
在HER2+乳腺癌伴残留病灶患者中，基于现有数据未确定Ki-67表达水平相对变化的最佳临界值。
在TNBC患者中，Ki-67表达水平相对变化同样存在双重最佳临界值，可界定三个预后不同亚组。其中低风险（Ki-67表达水平相对变化≤0.48）组的总生存期（OS）数据与pCR患者相当，但5年OS率在数值上低于pCR患者。此外，外部队列验证结果也支持了双重临界值的显著预后预测价值。
图4. OS的Kaplan–Meier曲线：（a）TNBC；（b）ER+/HER2-乳腺癌；（c）TNBC独立验证队列；（d）基于Ki-67表达水平相对变化被判定为低风险、且伴有残留病灶的TNBC患者。
► Ki-67相关指标间的比较
由于NACT后Ki-67表达水平及其相对变化均与长期结局显著相关，研究进一步比较了这些指标及其他Ki-67衍生指标，以评估其在NACT治疗患者风险分层中的信息价值。Spearman相关分析显示，Ki-67表达水平相对变化与NACT前Ki-67表达水平几乎无关，但与NACT后Ki-67表达水平及绝对变化均呈强正相关。
研究还通过C指数和时间依赖性ROC曲线分析比较各指标及其组合在单变量与多变量Cox回归模型中的表现。探索性分析提示，作为连续变量时，各Ki-67指标的预后价值相当，无显著差异。然而，当使用相同方法定义的优化临界值比较Ki-67动态变化与NACT后Ki-67表达水平对TNBC及存在残留病灶患者的预后分类效能时，Ki-67动态变化模型在HR值方面表现更优。
总结
研究证实，NACT前Ki-67高表达与NACT后的pCR率显著相关，而NACT后Ki-67高表达与存在残留病灶患者较差的BCSS显著相关，尤其在ER+/HER2-乳腺癌和TNBC患者中，但在HER2+亚型中无显著预后意义。此外，研究还证实NACT期间Ki-67表达水平的相对变化对于未达到pCR的ER+/HER2-乳腺癌和TNBC患者同样具有显著预后预测价值，且研究确定并验证了相对变化的最佳临界值。
总体而言，本研究的核心发现在于，Ki-67在新辅助化疗过程中的动态变化，相较于单一的静态测量，能提供更丰富和更准确的预后信息，有潜力作为NACT后风险分层的有力工具，为后续辅助治疗的强化或降阶治疗策略提供重要参考。
参考文献：
[1] Toli MA, et al. Prognostic significance of tumour Ki-67 dynamics during neoadjuvant treatment in patients with breast cancer: a population-based cohort study. Lancet Reg Health Eur. 2025;58:101432. Published 2025 Sep 2.
编辑：Rosewei
审校：KIKI
排版：Mythero
执行：Aurora
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来源：思思与桉桉
