摘要：方法：患者转诊时接受阴道镜检查，必要时进行活检。组织学检查结果送至中心实验室。对患者进行风险行为访谈。数据分析包括多项逻辑回归分析，以比较三组：CIN 3 至 CIN 1 或以下、CIN 3 至 CIN 2 和 CIN 2 至 CIN 1 或良性。

细胞学检查异常的青少年和年轻女性罹患宫颈上皮内瘤变3的风险

目的: 评估在大型健康维护组织接受护理期间因细胞学检查异常而被转诊的 13 至 24 岁女孩和妇女罹患宫颈上皮内瘤变 (CIN) 3 的风险。

方法： 患者转诊时接受阴道镜检查，必要时进行活检。组织学检查结果送至中心实验室。对患者进行风险行为访谈。数据分析包括多项逻辑回归分析，以比较三组：CIN 3 至 CIN 1 或以下、CIN 3 至 CIN 2 和 CIN 2 至 CIN 1 或良性。

结果： 在 622 名转诊的女孩和妇女中，6.6%（95% 置信区间 [CI] 4.6-8.6%）被发现患有宫颈上皮内瘤变-3，未发现癌症。与 CIN 1 或更低的 CIN 相比，CIN 3 的风险包括人类乳头瘤病毒 16 或 18（比值比 [OR] 30.93，95% CI 6.95-137.65）、高风险、非 16/18 人类乳头瘤病毒（OR 6.3，95% CI 1.3-29.4）和服用口服避孕药的时间（每年服用 OR 1.36，95% CI 1.08-1.71）。

结论： 我们的数据支持对细胞学异常的青少年和年轻女性进行保守治疗，因为 CIN 3 很少见，而且从未发现过宫颈癌。人乳头瘤病毒 16 或 18 与 CIN 3 密切相关，检测这些类型可能是对这一年龄组异常细胞学进行分类的必要条件。

介绍

尽管人乳头瘤病毒 (HPV) 感染在青少年中相当常见，但 HPV 相关癌症却极为罕见。 这种差异被认为是由于 HPV 在感染后早期属于良性，而癌症需要长期持续存在。 HPV 通常在感染后不久就感染，且新的感染与新的性伴侣密切相关。 因此，青少年性行为频率高且伴侣数量多是该人群 HPV 检出率高的原因。 然而，年轻女性中的大多数此类感染都是暂时的，只有 5-10% 会持续存在。 由于 HPV 即使在持续 1-3 年后也会被清除，因此大多数人认为，患上癌症及其前兆宫颈上皮内瘤变 (CIN) 3 的风险需要病毒持续存在至少数年。从最初感染到癌症的这种滞后现象得到了患病率数据的支持。数据显示，在 25-29 岁的女性中，CIN 3 的峰值出现在 HPV 峰值之后约 5-7 年，而癌症的峰值则晚于十多年后。宫颈癌很少在 20 岁以下的人中诊断出来。与宫颈癌不同，CIN 3（包括重度发育不良和原位癌）的数据尚未系统地收集。因此，这个年龄组的 CIN 3 的发生率仍然不太明确。在最近的一项针对 18 至 20 岁女性的研究中，Winer 等人观察到一些女性在偶然感染 HPV 后几个月内似乎就患上了 CIN 3。这些年轻女性为何会如此迅速地患上 CIN 3 尚未得到很好的研究。

除了 HPV 持续存在（特别是 HPV 16 和 18）外，很少有其他风险与 CIN 3 发展有关。关于风险的最令人信服的数据是长期使用激素避孕药和多年吸烟。目前还不清楚迅速患上 CIN 3 的年轻女性与似乎在较长时间内患上 CIN 3 的女性的风险是否不同。本研究的主要目的是估计在大型健康维护组织 (HMO) 北加州凯撒医疗集团 (Kaiser Permanente) 接受治疗期间因细胞学检查异常而被转诊的 25 岁以下青少年和年轻女性中 CIN 3 的患病率和风险。

讨论

由于大多数研究集中于年龄较大的女性，因此人们对罹患 CIN 3 的青少年和年轻女性知之甚少。在这项关于就诊于大型 HMO 的青少年和年轻女性的研究中，因细胞学异常而转诊的人群中，不到 7% 患有 CIN 3。与成人类似，大多数研究对象因 ASC-US 和 LSIL 而转诊。相比之下，在因 ASC-US 或 LSIL 转诊的研究对象中，CIN 3 的发生率不到成人的一半。据估计，10%-16% 的 HPV 阳性 ASC-US/LSIL 的成年女性将患有潜在的 CIN 3。我们发现 6.3%（95% CI = [4.3-8.3%]）的青少年和年轻女性在转诊巴氏涂片时患有 ASC-US 或 LSIL。较低的 CIN 3 发生率，加上数据显示的 高 LSIL 消退率，支持新出台的 2006 年美国阴道镜和宫颈病理学会 (ASCCP) 共识指南，该指南建议通过细胞学检查随访 ASC-US/LSIL 青少年，而不是立即转诊进行阴道镜检查。我们的数据表明，将这种保守治疗扩大到 25 岁以下的年轻女性可能是合理的，并且有必要由指南小组进行进一步分析。共识指南还建议继续随访这些 ASC-US/LSIL 年轻女性，因为正如我们的研究所示，她们罹患 CIN 3 的可能性并非为零。但是，在这个年轻年龄段发展为癌症的可能性极低。我们在研究中未发现一例癌症病例，这支持了这一假设。

尽管 CIN 3 的发生率相对较低，但患 CIN 3 的风险与以前成人研究的结果相似。与 CIN 3 最密切相关的是 HPV 16/18 或其他高危 HPV 感染。由于我们的研究对象是一群有性生活的青少年和年轻女性，因此在所有组织学组中（包括良性组织学组）HPV DNA 检测率都很高也就不足为奇了。然而，我们注意到 CIN 3 患者的 HPV 16 和 18 的发生率是良性/CIN 1 组织学患者的三倍。CIN 3 的高发生率（65%）与全球范围内 HPV 16 和 18 在宫颈癌和 CIN 3 中的发生率相同。我们的研究结果表明，在年轻女性和老年人中分离这些类型进行临床检测可能具有临床实用性。

我们发现 CIN 3 风险与使用激素避孕药时间的相关性最令人感兴趣，因为大多数女性使用口服避孕药的时间都有限。尽管使用口服避孕药已被确定为宫颈癌和 CIN 3 的潜在风险因素，但绝对归因风险仍然存在很大争议，并且，当与 CIN 3 有关时，只有在使用口服避孕药 3 至 5 年之后，风险才会变得明显。 在我们的研究中，在控制 HPV状态后，CIN 3与使用口服避孕药之间存在显著关联，这表明使用口服避孕药确实会增加一些女性的风险。鉴于这些女性与 HPV 和口服避孕药的性接触有限，可能存在一些与外源激素和 HPV 接触有关的表观遗传事件，可以解释这些 CIN 3 病变在这么年轻的时候的发生。 几项体外研究证明了雌激素与浸润性宫颈癌之间的关联在生物学上是可行的。

我们的分析无法区分 CIN 2 和 3，这表明 CIN 2 和 3 具有一些共同的风险因素。另一方面，区分 CIN 3 与 CIN 1 或以下以及 CIN 2 与 CIN 1 或以下的风险不同，强调了这两种病变之间可能存在的差异。值得注意的是，CIN 3 组中 HPV 16 和 18 的患病率高于 CIN 2 组；分别为 66% 和 48%，多项模型显示，如果 HPV 16/18 呈阳性，则 CIN 3 的风险远高于 CIN 2。仅发现一个可区分 CIN 2 和 CIN 1/良性组的风险因素，那就是 CIN 2 与使用甲羟孕酮之间的关联。一些流行病学研究表明，使用甲羟孕酮与宫颈癌有关。 与 CIN 2 有关而与 CIN 3 无关联，这表明仅含孕酮的避孕药可能具有其他特性，可增强 CIN 2 型病变的表现，但无法引发导致年轻女性 CIN 3 的预警事件。另一方面，甲羟孕酮引起的萎缩可能导致该组患者被误诊为 CIN 2。CIN 2 仍是一种有争议的诊断，有人质疑其存在性和可重复性。我们认为，我们的研究结果表明 CIN 2 和 CIN 3 在生物学上可能存在差异。未能发现 CIN 2 和 3 之间的差异可能受到这些人群的样本量限制。如果存在真正的生物学区别，则检查生物标志物可能更适合区分这些病变。

本研究的主要限制是缺乏未参与研究者的信息。尽管我们研究了符合我们的标准纳入和排除的受试者之间的差异，但我们无法采访那些我们无法联系或获得联系许可的年轻女性，这限制了我们的概括能力。然而，这仍然是研究年轻女性 CIN 3 风险因素的最大规模研究之一。其次，我们没有使用两位评审员来验证所有病理诊断；只有 CIN 3 诊断才由第二位病理学家确认。所有细胞学和组织学的集中读数可确保诊断之间的一致性。HPV 16 和 18 感染与诊断之间的紧密关联表明读数与使用两位或更多评审员的其他出版物一致。与吸烟缺乏关联可能是因为吸烟者的尼古丁暴露量相对较低；很少有人每天吸烟超过 5 支。

总之，我们的数据显示，在因细胞学检查异常而转诊的青少年和年轻女性中，CIN 3 相对罕见。患有 CIN 3 的患者发展为癌症的可能性似乎极低，因为在本研究的时间范围内未发现任何此类患者。该年龄组患 CIN 2 和 3 的主要风险仍然是 HPV 16 和 18 感染。有必要进行研究以检验使用类型特异性 HPV DNA 16 和 18 检测法对这些年轻女性进行筛查和评估的效用。我们的数据还发现，服用激素避孕药的时间会略微增加年轻女性患 CIN 3 的风险，即使这些外源激素的接触有限。发现 CIN 2 病变与 CIN 3 的关联不同，这表明 CIN 2 是一种不同于 CIN 3 的生物学病变。

Risks for Cervical Intraepithelial Neoplasia-3 Among Adolescent And Young Women With Abnormal Cytology - PMC

来源：可靠儒雅小学生一点号