【破局之道】CDK4/6i治疗失败HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗选择

摘要：1223。目前，内分泌联合靶向治疗以及抗体药物偶联物（ADC）在CDK4/6i治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌中均展现出广阔前景。基于此，医脉通系统梳理了内分泌联合靶向治疗及ADC在CDK4/6i治疗失败人群中的研究进展，以飨读者。

引言

1223。目前，内分泌联合靶向治疗以及抗体药物偶联物（ADC）在CDK4/6i治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌中均展现出广阔前景。基于此，医脉通系统梳理了内分泌联合靶向治疗及ADC在CDK4/6i治疗失败人群中的研究进展，以飨读者。

有靶打靶

内分泌+靶向在CDK4/6i治疗失败人群中的探索

AKT抑制剂+内分泌治疗

中国HR+晚期乳腺癌患者约有60%存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变4，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变与CDK4/6i耐药密切相关，已成为临床验证的生物标志物1CAPItello-291研究6旨在评估卡匹色替联合氟维司群在既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效及安全性。该研究中，69.1%患者接受过CDK4/6i治疗，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变。结果显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，卡匹色替联合氟维司群较安慰剂+氟维司群可显著改善患者的mPFS（7.3个月 vs. 3.1个月，HR=0.5，P

mTOR抑制剂+内分泌治疗

BOLERO-2研究8旨在评估依维莫司联合依西美坦治疗方案在既往接受AI治疗后出现复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。研究结果显示，依维莫司联合依西美坦组的中位PFS较安慰剂联合依西美坦组显著延长（7.8个月 vs 3.2个月，HR=0.45，P1。传统SERD药物氟维司群由于受剂型和药代动力学因素的限制，在临床使用中往往给患者带来诸多不便。新型口服SERD药物的生物利用度更高，有望进一步改善ESR1突变患者的临床获益1EMBER-3研究9纳入了既往接受AI治疗（无论是否联合CDK4/6i）后出现复发或进展的雌激素受体阳性/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1:1随机分为Imlunestrant单药组、Imlunestrant联合阿贝西利治疗组及标准内分泌治疗组。所有患者中，59.8%既往接受过CDK4/6i治疗。结果显示，在总人群中，Imlunestrant单药组与标准治疗组的mPFS无显著性差异（5.6个月 vs. 5.5个月，HR=0.87，P=0.12）；在ESR1突变患者中，Imlunestrant单药组的mPFS为5.5个月，标准治疗组为3.8个月。Imlunestrant联合阿贝西利组在总人群中的mPFS较Imlunestrant单药组显著延长（9.4个月 vs. 5.5个月，HR=0.57，P

无靶强效

ADC药物在CDK4/6i治疗失败人群中的应用

HER2 ADC

HER2低表达占总体乳腺癌人群的45%~55%，在HR+患者中往往比例更高5。由于HER2低表达相较HER2零表达的生存预后和治疗选择存在一定差异，因此临床中应重视对HER2低表达人群的识别5。目前，已有研究表明德曲妥珠单抗（T-DXd）可为CDK4/6i治疗失败患者带来生存获益1010纳入了既往接受过1-2线化疗且内分泌难治的HER2低表达晚期乳腺癌患者，旨在评估T-DXd对比医生选择的治疗方案（TPC）在该人群中的疗效和安全性。该研究中，88.7%的患者为HR+，其中约70%既往接受过CDK4/6i治疗；T-DXd组中绝大多数患者（84%）既往接受过至少1线内分泌治疗，其中接受过1线、2线和≥3线内分泌治疗的患者比例分别为29%、31%和24%11。结果显示，在HR+患者中，T-DXd组的中位无进展生存期（mPFS）较TPC组显著延长（10.1个月 vs. 5.4个月，HR=0.51，p

靶向滋养细胞表面抗原2（TROP2）ADC

1，且与肿瘤进展风险增加、不良生存预后相关12,13。近年来，以TROP2为靶点的ADC在CDK4/6i治疗失败的患者中已开展多项临床研究14-16。

TROPION-Breast01研究14纳入了既往在不可手术/转移阶段接受过1-2线化疗且存在内分泌治疗耐药或不适合接受内分泌治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，旨在评估Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）对比研究者选择的化疗（ICC）在该人群中的疗效和安全性。结果显示，经盲态独立评审中心（BICR）评估，与ICC相比，Dato-DXd使疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63，P

TROPiCS-02研究15纳入既往接受过至少一种内分泌治疗和CDK4/6i治疗，且接受过2-4线晚期化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，旨在评估戈沙妥珠单抗（SG）对比化疗在该人群中的疗效和安全性。初步分析显示，与化疗相比，SG组的mPFS显著改善，使疾病进展或死亡风险降低34%（5.5个月 vs. 4.0个月；HR=0.66，p=0.0003）。进一步分析显示，SG组的中位OS较化疗组显著改善（14.4个月 vs. 11.2个月，HR=0.79，p=0.02）。此外，SG组的ORR同样显著高于化疗组（21% vs. 14%，OR=1.63，p=0.035）。在安全性方面，SG组≥3级治疗相关发热性中性粒细胞减少发生率为5%；任意级别治疗相关周围神经病变发生率为9%；SG组未报告治疗相关肺炎病例。

EVER-132-002研究16为TROPiCS-02的桥接研究，旨在评估SG在亚洲HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。结果显示，经BICR评估，SG组疾病进展或死亡风险降低33%（HR=0.67，P=0.0028）；SG组和化疗组的mPFS分别为4.3个月和4.2个月。SG组死亡风险较化疗组降低36%（HR=0.64，P=0.0061），SG组与化疗组的中位OS分别为21.0个月和15.3个月。在安全性方面，SG组最常见的≥3级TEAEs为中性粒细胞减少（69%）、白细胞减少（42%）和贫血（18%）。

总结

CDK4/6i治疗失败人群的治疗选择尚无标准，总体上遵循“有靶打靶”的原则。对于内分泌敏感、肿瘤负荷不高的患者应优先选择内分泌联合靶向治疗；而对于内分泌治疗耐药或无法从内分泌治疗中获益的患者，可选择ADC治疗1。尽管如此，该类患者的临床管理仍面临诸多挑战，未来仍需开展更多长期的高质量临床研究，以进一步优化CDK4/6i治疗失败人群的治疗策略。

参考文献：

1.李彬,等. 中国癌症杂志,2025,35(3):273-282.

2.郑秋帆,等. 中华医学杂志,2023,103(34):2652-2656.

3.乳腺癌诊治指南与规范（2025年版）.

4.Ziang Li, et al. 2024 SABCS. P3-10-13.

5.2025年CSCO BC诊疗指南

6.Turner N C, et al. The New England Journal of Medicine, 2023, 388(22): 2058-2070.

7.Browne IM, et al. Lancet Oncol. 2024;25(4):e139-e151.

8.Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30(10):870-884.

9.Jhaveri KL, et al. N Engl J Med. 2025 Mar 27;392(12):1189-1202.

10.Modi S, et al. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

11.Modi S et al. 2022 ASCO. Oral Presentations.