糖尿病防治的新视角：微血管胰岛素敏感性的突破

摘要：糖尿病，不仅是“血糖升高”这样简单的代谢问题，它背后隐藏着复杂的微观机制——微血管对胰岛素的反应能力正悄然决定着疾病的进程。微血管胰岛素敏感性的降低，已被证明是胰岛素作用效率下降的关键因素，并直接影响患者的病程管理与并发症风险。

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糖尿病的根本问题是什么？

整理：尼莫

糖尿病，不仅是“血糖升高”这样简单的代谢问题，它背后隐藏着复杂的微观机制——微血管对胰岛素的反应能力正悄然决定着疾病的进程。微血管胰岛素敏感性的降低，已被证明是胰岛素作用效率下降的关键因素，并直接影响患者的病程管理与并发症风险。
在2024年中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议上，美国弗吉尼亚大学的刘振启教授以《胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与微血管胰岛素敏感性的关系：糖尿病预防和管理的启示》为主题，分享了这一领域的最新研究成果。这场学术盛宴从糖尿病病理机制切入，揭示了GLP-1作为治疗靶点的广阔前景，为我们重新定义糖尿病防治策略提供了新的视角。从胰岛素抵抗到微血管功能障碍：糖尿病的核心问题2型糖尿病的核心特征是胰岛素抵抗，即身体无法有效利用胰岛素来调节血糖。然而，胰岛素抵抗不仅影响大血管，还深刻地改变了微血管功能。研究显示，动脉血管树的不同部分，包括导管动脉、阻力小动脉和毛细血管，都在胰岛素的作用中发挥了重要作用。

图1 胰岛素在动脉血管中的作用[1]胰岛素通过增加动脉顺应性、促进血流量和增强毛细血管灌注，来实现血压和血糖的动态平衡。然而，当胰岛素敏感性下降时，这些功能受损，导致动脉粥样硬化、高血压、微循环障碍等并发症频发。
微血管功能障碍的一个重要表现是微血管募集的减少。正常情况下，胰岛素会通过激活PI3K-Akt通路，促进微血管内皮细胞释放一氧化氮（NO），从而增强组织微血管血流灌注。然而，在胰岛素抵抗状态下，这一机制失效，造成组织胰岛素转运和葡萄糖的利用率下降，进一步加重血糖失控。

研究指出，微血管胰岛素敏感性是糖尿病发展的重要决定因素之一。通过改善这一敏感性，可以有效缓解胰岛素抵抗，降低糖尿病并发症风险，从而更好地控制病情。GLP-1的突破性作用：从分泌调节到微血管改善近年来，GLP-1作为治疗糖尿病的关键激素，受到广泛关注。它不仅能够通过促进胰岛素分泌来控制血糖，还能显著改善胰岛素敏感性，尤其是在微血管水平上的作用尤为突出。GLP-1通过激活内皮细胞的GLP-1受体来改善内皮功能，增强NO的释放量，从而优化组织血流分布。

图2 胰岛素受体（IR）、胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）及其混合受体（Hybrid Receptor）的结构和配体亲和性[2]
研究表明，GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）能够显著降低糖尿病患者的血糖波动，同时减少心血管相关并发症的发生。这些药物通过多重机制发挥作用，包括抑制胃排空、调节食欲和改善葡萄糖及脂肪代谢。此外，GLP-1还能够减少脂肪组织中的炎性细胞因子表达，从而优化全身代谢。

图3 GLP-1受体激动剂对微血管的改善[3]
一项动物实验发现，利拉鲁肽在改善高脂饮食导致的微血管胰岛素抵抗和微血管功能方面表现突出。通过其作用，组织胰岛素作用和毛细血管灌注显著增加，氧分压得到明显改善。这一发现为GLP-1相关药物在临床实践中的应用提供了重要依据，也为未来开发联合治疗方案奠定了基础。

图4 利拉鲁肽改善毛细血管密度运动与GLP-1的协同作用：多重路径优化治疗效果运动作为一种非药物干预手段，在改善胰岛素敏感性和减轻炎症方面具有独特优势。研究显示，将运动（即便是轻度运动）与GLP-1受体激动剂结合使用，可以实现显著的协同效应。在一项为期两周的动物实验中，运动与利拉鲁肽的联合干预显著提高了胰岛素导致的全身葡萄糖利用率（GIR），并减少了肌肉中血管周围的炎性巨噬细胞聚集。进一步的分析显示，这一联合干预通过激活PI3K-Akt-eNOS通路，增强了内皮细胞功能，增加了肌肉的微血管表面积，从而提高了组织对胰岛素的敏感性。这种协同作用不仅改善了胰岛素的作用，还优化了组织微血管的血流分布，促进了氧气和营养物质在组织中的输送，并缓解了糖尿病相关的慢性炎症。这一研究结果提示，简单的生活方式调整与药物治疗结合，可以显著提升治疗效果，为糖尿病患者提供了更全面的代谢健康改善方案和一种更高效且可持续的干预模式。

图5 GLP-1受体激动剂在心血管组织中的表达组织微血管灌注优化：糖尿病预防和治疗的未来方向微血管灌注是评估糖尿病预防和管理效果的重要指标之一。在糖尿病患者中，微血管灌注的减弱直接导致了组织营养供应不足和代谢效率下降。近年来的研究发现，GLP-1能够通过多种机制显著改善微血管灌注，增加毛细血管胰岛素转运、恢复内皮功能和抑制炎症反应。

以对着增强超声（CEU）技术为例，通过使用微气泡血管造影剂，研究者可以精确评估微血管的血流量和血流速度。这一技术的应用揭示了GLP-1在改善微血管灌注方面的独特作用。数据显示，GLP-1受体激动剂能够显著提高糖尿病患者的微血管血流量，从而改善组织的氧合作用和代谢效率。

图6 微气泡造影剂的原理
未来，随着对GLP-1作用机制的深入研究，以及其与其他干预措施（如运动）的联合应用，糖尿病的个体化治疗方案将进一步完善。这不仅为患者带来了新的希望，也为科学家探索糖尿病管理的更多可能性打开了大门。

参考文献：

[1] Zheng and Liu, Trends in Endocrinology and Metabolism, 2015: 26(6):297-304[2] Liu z, Cellular basis of insulin resistance. In: Cellular Endocrinology in Health and Disease, 2nd edition, Elsevier, 2020Liu Z.[3] Adapted from Zhao et al. Trends Cardiovascular Med 2014; 24:319-24

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