摘要：这一现状使得局部进展期胃癌（LAGC）的治疗成为研究的热点和难点。由于全球范围内，手术仍然是LAGC的唯一根治手段，因此，进展期胃癌的研究大多着眼于提升手术根治率（术前新辅助干预）和巩固术后疗效（术后辅助治疗）方面，而随着新辅助治疗（包括术前化疗、放化疗或围手
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聚焦胃癌治疗新进展，大咖共话新辅助治疗的疗效优势与临床挑战。
我国作为胃癌大国，面临着与日韩等国不同的挑战：早期胃癌诊断率低，多数患者确诊时已处于进展期或晚期[1]，这一现状使得局部进展期胃癌（LAGC）的治疗成为研究的热点和难点。由于全球范围内，手术仍然是LAGC的唯一根治手段，因此，进展期胃癌的研究大多着眼于提升手术根治率（术前新辅助干预）和巩固术后疗效（术后辅助治疗）方面，而随着新辅助治疗（包括术前化疗、放化疗或围手术期化疗）研究的数据不断积累，越发彰显出新辅助/围手术期化疗在进展期胃癌治疗中的地位
。在这一背景下，医学界特邀复旦大学附属肿瘤医院朱晓东教授莅临访谈间，为我们综合分析国内外LAGC新辅助治疗的研究现状，探讨不同治疗模式的优势与挑战，并展望未来的研究方向，以期为临床实践提供指导和参考。本文特此整理访谈精华内容，以飨读者。01、我国是胃癌高发国家，与日本和韩国相比，早期胃癌的诊断率显著较低，导致大多数患者在确诊时已处于进展期或晚期。针对这一现状，当前国内外对LAGC的研究进展如何？朱晓东 教授：
我国是胃癌高发国家，相较于日本和韩国，我国早期胃癌的诊断率较低，导致进展期和晚期胃癌患者的比例更高[1]。因此，提升这些患者的治疗效果在很大程度上影响着我国胃癌患者总体五年OS率的提高。进展期胃癌的治疗一直以来都是胃癌研究中的热点和难点。目前，全球范围内，手术仍然是进展期胃癌唯一的根治手段，因此，提高手术切除率并巩固手术疗效显得尤为重要。这一现状也促使了三种主要治疗模式的形成：以美国为代表的术后辅助放化疗模式、欧洲的围手术期化疗模式以及亚洲国家的术后辅助化疗模式。由于确立美国术后放化疗模式的INT0116研究[3]存在一些不足之处。例如该研究中手术淋巴结清扫仅为D0而非计划中的D2，术后放疗的不良反应率较高且完成度较低，单纯手术组的五年OS率远低于亚洲国家的数据，因此这一模式一直备受质疑。此外，亚洲的D2根治术后辅助放化疗的ARTIST研究[4]和ARTIST-2研究[5]，以及围手术期放化疗的相关研究均未能证实术后放疗能够延长患者OS。因此，近年来根治术后辅助放疗的地位愈发降低。此外，确立新辅助/围手术期策略的重要研究包括MAGIC[6]、FFCD9703[7]和FLOT-4[8]，这些研究均立足欧洲人群数据。其中，经典的MAGIC研究显示，围手术期化疗相较于单纯手术，其五年OS率提升了13%（从23%提高至36%）。而高强度的FLOT-4方案与MAGIC中的ECX方案相比，五年OS率进一步提高至45%，现已成为欧洲大多数国家的标准治疗模式。在亚洲国家中，术后辅助化疗策略的重要研究包括ACTS-GC[9]、CLASSIC[10]和JACCRO GC-07[11]研究等，其五年OS率在72%至78%之间。仅入组III期患者的GC-07研究也达到了三年无复发生存（RFS）率66%。尽管亚洲研究的数据明显优于欧美，但两类研究入组的人群存在显著差异。欧美围手术期研究入组的是影像学评估能够手术的进展期胃癌患者，实际上近1/3的患者并未能完成根治术。而亚洲的术后辅助化疗研究则仅纳入完成根治术后的患者，这类人群本身的生存期就相对较好。因此，近年来，亚洲也在积极开展新辅助化疗的研究，已开展多项大型III期临床研究进行探索。02、胃癌的新辅助治疗定义如何？胃癌新辅助治疗（或称围手术期治疗）相较于常规手术及术后化疗在临床实践中具备哪些显著优势？朱晓东 教授：
胃癌新辅助治疗是在评估患者能够接受根治性手术的前提下，于术前进行的治疗，包括放疗、化疗或放化疗。这一策略在多种恶性肿瘤治疗中均有应用，如乳腺癌、直肠癌中，主要目的为保留脏器功能，如保乳、保肛，而在胃癌中，其主要目标是提高根治率，而非保留脏器功能。
新辅助治疗的优势包括：
1.改善手术结果：通过降低肿瘤分期，提高手术切除率，降低肿瘤细胞活性，减少术中肿瘤播散，以及消除潜在的微转移灶，从而降低术后转移和复发的风险。
2.筛选不适合手术的患者：排除那些生物学行为差、进展迅速的胃癌患者，避免无效手术。
3.更好的化疗耐受性和完成度：术前化疗相较于术后化疗具有更高的耐受性和完成度，更利于保持高的血药浓度，提高治疗效果。
4.更有利于术后治疗决策：通过对比手术前后的病灶变化和术后标本，准确评估临床缓解率和病理学有效率，为术后治疗决策提供依据。新辅助化疗的组织病理学反应与预后呈正相关。
综上所述，新辅助治疗的核心优势在于提高手术切除率、杀灭微小转移灶、降低转移风险，从而改善胃癌患者的预后。
03、当前，国内外关于LAGC的术前新辅助化疗或放化疗的研究现状如何？在这两种治疗策略中，哪一种可能疗效更佳?朱晓东 教授：
新辅助治疗因其在降低肿瘤分期、提高切除率、消灭微小转移灶和降低转移风险方面的潜在益处，吸引了欧美及中日韩的专家们积极开展术前新辅助/围手术期化疗或围手术期化疗加放疗的研究。
今年ASCO会议上，TOPGEAR研究[12]结果显示，术前围手术期化疗加放疗（CRT）并未影响治愈性切除率，也与毒性或手术并发症发生率的增加无关。相反，术前CRT可以提高病理完全缓解（pCR）率及肿瘤降期。然而，在围手术期化疗中加入术前CRT并未改善可切除胃癌和胃食管结合部腺癌的OS。此外，在亚洲围手术期（新辅助）化疗的研究方面，中国的RESOLVE研究[13]证实，SOX围手术期化疗模式在T4aN+及T4bNany人群中相较于术后XELOX辅助化疗存在OS获益。此外，韩国的PRODIGY研究[14]则表明，在T2、T3N+及T4Nany的进展期胃癌中，术前DOS化疗相比标准单药替吉奥辅助化疗也显示出总生存获益。尽管一些专家对这两项研究结果持保留态度，但毕竟这是新辅助治疗相较于术后辅助化疗确实能改善OS的证据。随着晚期一线免疫治疗的证据不断增加并改变了治疗格局，胃癌专家们开始关注免疫联合化疗是否能进一步提升围手术期治疗的效果。近年来，国内外众多研究对此进行了探索，结果显示免疫联合化疗作为新辅助治疗能够显著提高pCR率。然而，目前尚缺乏证据表明新辅助免疫联合化疗能够提高OS率。
04、鉴于新辅助化疗相较于术后辅助化疗在某些研究中显示出更多的治疗优势，是否可以将新辅助化疗作为进展期胃癌的标准治疗方案进行全面推广？朱晓东 教授：
关于新辅助化疗是否应在进展期胃癌中全面推广，这是一个值得深入探讨的问题，我们可以通过对其与术后辅助化疗的优劣势进行权衡。
现有围手术期化疗研究已显示，术前化疗具有的优势有：首先，降低肿瘤的T分期和N分期，从而提高R0切除率。其次，术前化疗的耐受性和完成度更佳，使更多患者能够顺利完成计划治疗。
然而，术前化疗也存在潜在劣势。首先是过度治疗的风险。以PRODIGY研究[14]为例，估计入组了11%的I期患者，同样，RESONANCE研究[15]中则推测约6.6%的患者为I期，这些患者被过度治疗。通过提高入组患者的临床分期标准，这一比例有望降低。日本JCOG1302A[16]研究显示，若按cT3/cT4标准纳入患者，约12.3%的I期患者将被过度治疗，调整为cT3/cT4且淋巴结阳性可将该比例降至6.5%。其次，术前化疗可能导致手术延误，尽管具体比例尚不明确。MAGIC、FFCD9703、PRODIGY、JCOG0501、RESOLVE和RESONANCE研究表明，未能进行手术的患者比例一般不超过8%，仅其中RESOLVE研究为13.65%。这一数据还包括因化疗后快速进展而未能手术的患者。现在已知MSI-H/dMMR患者（约占总人群的8%），若施行新辅助化疗（不含免疫治疗），反而会影响OS。因此，避免MSI-H/dMMR患者接受常规新辅助化疗或将显著降低手术延误的风险。
最后，关于术前化疗是否增加手术并发症方面，现有研究的汇总分析都未证实这一点，新辅助化疗与否的患者手术并发症发生率是相当的。因此，通过精细化临床分期，优先纳入更多III期患者、尽量少纳入I期患者，并排除MSI-H/dMMR患者，可以充分发挥新辅助化疗的优势，实现肿瘤降期与抑制微小转移。
综合来看，尽管并非所有（新辅助）研究结果均为阳性，但总体分析显示，新辅助化疗在相对分期偏晚的患者中确实展现出明显优势。尽管当前尚未有确定的分期界限，I/II期患者通常不需要术前治疗，而III期以上患者则更倾向需要术前治疗的介入。
05、关于新辅助免疫化疗在胃癌治疗中的地位，尤其是考虑到III期研究KNOTE-585的阴性结果，您如何看待其前景？未来的研究方向又应如何规划？朱晓东 教授：
随着免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中的地位不断提升，免疫联合化疗能否进一步改善新辅助/围手术期治疗的效果，已成为进展期胃癌治疗的重要热点。
目前，免疫联合化疗在晚期一线治疗中展现出高有效率和相对较轻的不良反应，使其在新辅助治疗中，相较于传统高剂量化疗方案具有显著优势。大型研究如MATTERHORN[17]结果显示，度伐利尤单抗联合FLOT方案在围手术期治疗中显著提高了pCR率。PERSIST研究也得出类似结果[18]，而KEYNOTE-585研究[19]则显示帕博利珠单抗联合化疗显著提高了pCR率。理论上，更高的有效率应带来更高的R0切除率。然而，KEYNOTE-585未能达到首要终点无事件生存期（EFS）的获益，且未显示生存获益，令人意外。分析发现，该研究存在多项遗憾，可能与其阴性结果相关。首先，在统计学分析方面，首要终点EFS的Alpha值设定为0.0245，进行多次中期分析后（Alpha值被多次消耗），最终P值需小于0.0178才能为阳性，而最终P值为0.0198，导致试验结果为阴性。若减少几次中期分析，结果可能有所不同。其次，该研究入组标准为T3以上或N+患者，但实际入组的II期患者超过21%。相比之下，阳性研究RESOLVE入组的患者为T4aN+及T4bNany，分期更偏晚，更能体现新辅助化疗的优势。第三，研究未对CPS进行筛选，约四分之一患者CPS不详或＜1，纳入了较多的非免疫敏感人群。近期研究指出，CPS＜1的患者可能无法从免疫治疗中获益。最后，研究所用FP方案本身有效率较低且毒性较大，且与免疫治疗联合时的协同效应不如奥沙利铂，可能在一定程度上削弱疗效。然而，尽管KEYNOTE-585研究未达到首要终点，但它是一个非常接近成功的临床研究。亚组分析显示，III期患者及高CPS患者的EFS提升达到或接近统计学显著性。这提示我们，后续研究应提高术前分期诊断能力，尽量纳入更多III期患者和免疫优势人群，并采用更合适的方案，以期获得更好的治疗效果。
因此，我对免疫治疗时代进展期胃癌的新辅助治疗仍充满信心。关键在于充分利用新辅助治疗的优势，避免将I/II期患者纳入，以发挥其降期和消灭微小转移灶的效用，减少过度治疗的风险。与此同时，尽量纳入免疫优势人群，并使用合适方案，以充分发挥免疫治疗的潜力。
此外，近年来研究发现免疫与抗血管生成药物、免疫与放化疗之间存在增效协同作用，这些联合治疗模式在胃癌新辅助治疗中也得到探索。例如，上海交通大学附属瑞金医院朱正纲教授团队探索免疫联合阿帕替尼和化疗的DRAGON IV研究[20]结果发表在JCO杂志，证实该联合疗法显著提高了患者pCR率。总体而言，这些新兴联合治疗模式为进展期胃癌的新辅助治疗开辟了新的思路，未来能否带来生存获益和改善耐受性将是值得关注的重点。复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师，博士生导师
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会遗传性消化道肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会常务委员
上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会结直肠专委会副主任委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会肿瘤营养化疗学组委员
上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）委员
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来源：医学界肿瘤频道一点号