双驱动基因阳性多原发肺癌，后续治疗策略如何选择？｜第43轮长征疑难肿瘤MTB会议

摘要：近日，第43轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。MTB以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑

*仅供医学专业人士阅读参考

近日，第43轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。MTB以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。

本次MTB讨论带来一例病例解析，聚焦于一名左右肺伴发不同驱动基因变异患者的后续治疗策略。该病例由临床专家柳珂教授带来，同时参与本次讨论的还有众多肿瘤科临床医生以及燃石医学侯婷博士等分子生物学专家。

患者基本病情

患者女性，71岁；体检发现肺占位，无咳嗽、咯痰，无咯血，无胸痛、气促，无头痛头昏，偶有下肢轻度水肿。

2024-07-30，胸部CT平扫：

1.右肺下叶、左肺上叶多发占位，右肺门影增大，纵隔淋巴结增大。

2.双肺多发结节影，建议追踪观察。

3.主动脉钙化；心包腔少量积液。

4.肝右叶占位，建议增强检查；肝左叶囊性灶。

胸部CT平扫（2024-07-30）

PET-CT：

1.左肺上叶下舌段占位（6.03cm x 3.36cm x 5.31cm），考虑中央型肺癌，病变累及邻近胸膜。

2.右肺下叶后基底段占位（5.41cm x 3.65cm x 4.73cm），考虑周围型肺癌，病变累及邻近胸膜。

3.左肺上叶前段（IMA：186）混合磨玻璃结节，未见FDG摄取，倾向于早期肺癌可能。

4.右肺中叶外侧段混合磨玻璃结节，轻度FDG摄取，倾向于早期肺癌可能。

5.右肺中叶、下叶小叶间隔增厚，并磨玻璃样稍高密度影，考虑炎性渗出改变。

6.两肺门（10区）及纵隔、双侧锁骨上窝、腹腔干上方、胃小弯侧、右侧髂内血管旁淋巴结转移。

7.肝脏多发转移。

8.左侧枕叶结节（2.04cm x 1.69cm）并水肿带，未见异常FDG摄取，考虑转移。

9.C2锥体、L1椎体骨转移；右侧肱骨上段髓腔内转移。

PET-CT（2024-08-01）

2024-08-07，左侧肺肿块穿刺活检，病理：肺腺癌，免疫组化结果：CK(+)， CK7(+)，TTF-1(+)，NapsinA(+)，EGFR(+)，Vim(+)，CgA(-)，CD56(-)，Syn(-)，CK5/6(-)，P40(-)，P63(少数+)，ALK(-)，Ki-67(约20%+)，Her2(1+)，MSH2(+)，MSH6(+)，MLH1(+)，PMS2(+)，PDL1 阳性细胞数TPS 5%。

基因检测：EGFR L858R变异，伴发RBM10/TP53移码变异，RICTOR/TERT 扩增。

治疗史如下：

2024-8-20～2024-9-17 ：口服奥希替尼80mg/日治疗，1月后复查胸CT示左肺上叶病灶明显缩小（2.5cm x 2.1cm），右肺下叶后基底段病灶未有变化（5.4cm x 3.5cm）。疗效评估为：PR。

2024-9-26～2025-2-13 ：奥希替尼继续治疗，增加化疗，方案为卡铂+白蛋白紫杉醇。

第1疗程化疗后，影像检查示左肺上叶病灶较前相仿，右肺下叶后基底段病灶较前稍缩小（5.1cm x 3.5cm）。疗效评价：持续PR。

第4疗程化疗后，影像检查示左肺上叶病灶较前稍缩小，右肺下叶基底段病灶较前缩小（4.4cm x 3.0cm）。左锁骨上区淋巴结，较前缩小，胃底周围多发淋巴结部分缩小。疗效评价：持续PR。

第6疗程化疗后，影像检查示左肺上叶病灶较前稍增大（考虑为局部肺不张所致），右肺下叶后基底段病灶较前缩小（4.1cm×2.7cm）。疗效评价：持续PR。

2025-05-13：化疗结束3月后影像学检查示左肺上叶病灶较前相仿，右肺肿瘤进展再次增大到5.2cm x 3.5cm ，较前稍增大。余双肺多发结节，部分较前新增。头颅MRI+增强：较大结节（1.3cm x 1.8cm）较前变化不大，较小结节为新增。疗效评价：PD。

2024-09-27 和2024-12-03，头颅MRI：颅内多发结节，大小无明显变化。

2025-05-13，头颅MRI：较大病灶相仿，新发小病灶。

2025-05-21，再次行右肺肿块穿刺，穿刺病理：低分化肺腺癌（以筛状结构腺癌为主）；cerbB-2(0), C-met(3+,90%), Ki-67(+,7%), Syn(-), CD56(-), CgA(-), Trop2(3+,90%), TTF-1(+), P40(-), Ckpan(+)。PD-L1 TPS：3%，CPS：5。

基因检测：RET 融合（CCDC6-RET），MSS，TMB =5.0个突变/Mb。

同时，2024-08-07采样的左侧肺肿块进行补充病理：cerbB-2(1+)，C-met(1+,20%)，Trop2(2+,80%)。

先后两次左 vs 右侧肺HE染色图片对比

基因检测结果汇总

2024-08-07 血浆检测到的变异均来自左肺组织；2025-05-21 血浆检测到右肺的RET 融合变异，其他变异完全不同，有可能来自其他转移灶。

问题讨论

1. RET融合属于继发性耐药突变，还是原发异质性变异？

2. 右肺无EGFR变异，是否需要继续抗EGFR治疗？

3. 同时存在RET、TROP2、cMET等靶点，下一步治疗的策略？

RET基因的致癌活化可通过融合或突变实现。在一项泛癌种回顾性分析中，RET变异以突变（38.6%）、融合（30.7%）和扩增（25%）为主，而在非小细胞肺癌（NSCLC）中，融合型RET最常见，发生率约1～2%[1]。在RET阳性NSCLC中，单纯RET驱动往往与EGFR等经典驱动基因互斥。在88例RET变异患者中，仅2.3%患者同时伴发EGFR变异在肺癌中，无一例RET变异与EGFR共突变[1]。cbioportal的MSKCC队列（n=2201）显示，RET融合患者约占2.2%，其中仅约10%伴有EGFR突变。

泛癌种回顾性研究RET变异及共突变基因通路分布[1]

Cbioportal MSKCC肺癌队列中RET和EGFR变异

在125例RET阳性的NSCLC患者队列中，75例KIF5B-RET融合患者中只有2例（2.7%）伴发其他NSCLC驱动变异，提示其驱动性较强，倾向于原发事件。而非KIF5B-RET 融合则更容易伴发EGFR exon19del/L858R等驱动变异，克隆能力较低，更可能出现在晚期EGFRm NSCLC获得性耐药阶段[2]。已有综述提示，EGFR-TKI治疗后获得性RET融合的发生率约0.15%～4.9%，在第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）耐药后更为常见[3]根据临床上常用的区分多原发肺癌或肺内转移的标准包括：（1）Martini and Melamed（1975）标准（MM标准）；（2）美国胸科医师学会（ACCP）2003及2013两版标准；（3）国际肺癌联盟（IASLC）第八版TNM分期标准；（4）中华医学会胸心分会2022年《中国多原发早期肺癌诊疗专家共识》。（5）CACA 2025年共识等。对于sMPLC和IPM的明确诊断，需要结合影像学、病理学及分子学特征进行综合评估[4-6]。

结合本例患者的特点，患者从诊断时起双肺存在多个病灶，但从病理学和影像学综合评估无法判断双肺病灶是否多原发。根据分子学特征和治疗反馈，更倾向于“双肺多原发”而非“单灶转移”，主要依据如下：

1. 分子学特征：2024年8月，左肺及血浆检测显示EGFR L858R驱动突变；2025年5月进展时，右肺组织及血浆检测出RET融合，但完全未检出EGFR变异。两次检测的突变谱毫无重叠，提示两侧病灶具有独立的分子起源。若右肺为左肺的转移灶，应当携带EGFR克隆背景，即便后续合并RET获得性耐药，也不会完全缺失EGFR相关变异。

2. 治疗反应差异：奥希替尼单药治疗时，左肺病灶明显缩小（6.0 à 2.5 cm），而右肺几乎无反应（5.4 à 5.4 cm），提示右肺对EGFR-TKI原发耐药。联合化疗后，右肺缩小（5.4 à 4.1 cm），显示其更依赖于化疗敏感性，而非EGFR通路。随访中右肺快速进展并合并新发病灶，而左肺保持稳定，进一步提示右肺独立演进。

3. 分子进化模式：若右肺病灶源于EGFR阳性克隆的耐药演化，理论上应检测到EGFR驱动突变（如L858R）并伴随RET融合；然而右肺组织及血浆均未检出任何EGFR相关变异，也未见左肺检测过的其他突变。该结果更符合独立原发肿瘤，而非继发耐药的分子进化路径。

综上，本例中右肺RET融合病灶更倾向于原发异质性驱动，而非EGFR耐药后的继发突变。

对于NSCLC患者而言，EGFR靶向药物（如奥希替尼）的疗效，依赖于肿瘤是否存在EGFR敏感突变。若在疾病进展时仍能检测到EGFR突变，即便合并了新的耐药机制，继续使用EGFR靶向药物仍可能有意义。但如果肿瘤完全丢失了EGFR突变，而出现新的驱动事件（如RET融合），是否继续使用EGFR靶向药物值得讨论。

一项来自中国多中心研究，共纳入32例经EGFR或ALK -TKI治疗进展后出现RET融合的患者，其中31例为EGFR阳性，83.3%的患者曾接受过第三代EGFR靶向药物[7]。该研究纳入2个队列，队列1为检测到RET融合阳性后立即接受普拉替尼为基础的精准治疗方案（n=20）；队列2为发生获得性RET融合阳性后接受非普拉替尼为基础的治疗方案（n=11）。研究发现，普拉替尼治疗组（队列1）具有更高的客观缓解率（ORR）（35.0% vs 18.2%）、疾病控制率（DOR）（75.0% vs 54.6%）和更长的中位治疗失败时间（mTTF）（7.93 vs 4.24个月）。更重要的是，在普拉替尼治疗组中，相比在获得性RET融合耐药发生时仍可检测到EGFR/ALK变异的患者，EGFR/ALK变异消失的患者疗效更佳，mTTF更长（5.59个月 vs 9.87个月）。这一结果提示：当EGFR突变完全丢失时，启动RET靶向治疗获益更为显著。

除了队列研究，真实世界的病例报道同样可以提供重要信息。一名69岁女性患者，基因检测发现EGFR exon19del，奥希替尼一线治疗使肿瘤缩小40%。30个月后疾病进展，陆续使用奥希替尼联合治疗效果不佳。再次基因检测发现CCDC6-RET 融合，经分子肿瘤委员会讨论，患者接受奥希替尼联合塞普替尼（均为80mg每日）治疗。尽管出现了3级中性粒细胞减少、2级水肿和高血压等不良反应，但病情显著改善，体能状态从3分提升到1分，并获得持续10个月的疾病控制。值得注意的是，研究者提出，由于细胞色素P450（CYP3A4）参与奥希替尼代谢，而塞普替尼是CYP3A4抑制剂，因此联合用药时奥希替尼水平可能会超过安全限度，从而增加与浓度相关的不良事件的风险[8]。这提示我们在联合使用奥希替尼和塞普替尼时，应当谨慎起始剂量，循序渐进。

在剂量和安全性方面，研究者积累了不少经验。一项国际多中心研究共纳入14例奥希替尼耐药后出现RET融合的患者[9]。常用的剂量方案是奥希替尼80mg每日一次，联合塞普替尼80mg每日两次，虽然低于塞普替尼的标准推荐剂量（160mg每日两次），但已能实现充分的RET靶点覆盖，同时减少不良反应。结果显示，12例可测量病灶的患者中，6例（50%）达到PR，4例（33%）疾病稳定（SD），2例（17%）进展（PD），DCR达到83%。中位治疗持续时间为7.9个月，最长疗效持续超过两年。整整体安全性良好，绝大多数不良事件为低级别，可通过剂量调整得到控制。

真实病例的报道同样强调了“低剂量起始、逐步加量”的价值。一名60岁女性患者，在EGFR外显子19缺失和T790M突变基础上接受奥希替尼耐药后，发现CCDC6-RET融合。随后在奥希替尼80mg基础上联合普拉替尼200mg起始治疗，两周后逐渐加量至300mg。仅数日内患者呼吸困难改善，8周时肿瘤缩小78%，达到部分缓解，且联合用药耐受性良好[10]。另一名67岁女性患者，在EGFR exon19del基础上获得性NCOA4-RET融合，治疗策略是奥希替尼80mg联合普拉替尼逐渐加量（200à300à400mg/日）。8周时同样实现肿瘤缩小78%的部分缓解[10]。这两例病例显示，通过循序渐进的加量方式，不仅降低了早期不良反应风险，还能获得持久且显著的疗效。

综上所述，研究结果和病例均提示：当患者出现RET融合并且EGFR突变消失时，RET抑制剂单药治疗的疗效更佳。本例患者右肺组织及血液检测均未发现EGFR突变，仅有RET融合，提示为独立的RET驱动病灶。因此，继续使用奥希替尼对于右肺进展意义不大，更合理的策略是使用针对RET融合靶向药物。若考虑奥希替尼与RET-TKI（如塞普替尼）联合应用，应当注意关注药物间相互作用，建议低剂量起始，逐步递增，以在保证疗效的同时降低不良反应风险。

目前，无论是国内还是国际权威指南（如NCCN、CSCO、ESMO），以及相关专家共识，都一致推荐高选择性RET抑制剂作为RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的首选治疗方案。中国抗癌协会牵头制定的专家共识也明确指出，自普拉替尼和塞普替尼进入临床应用以来，RET融合阳性NSCLC的治疗迎来了重要突破[11]。

普拉替尼是一种口服、高选择性且强效的RET酪氨酸激酶抑制剂。与传统多靶点TKI相比，其在体外对RET的抑制能力提高了10倍以上，并且不作用于VEGFR2，因而减少了与抗血管生成相关的不良反应。普拉替尼不仅对常见的CCDC6-RET融合有效，同时也能抑制获得性RET守门员突变（如V804R/L）。基于全球I/II期ARROW研究的优异疗效，普拉替尼已获FDA加速批准用于治疗携带RET融合的转移性NSCLC成人患者，并在中国获批相同适应症。

表1 普拉替尼和塞普替尼在RET融合阳性NSCLC患者中的I/II期试验结果[12]

塞普替尼同样是一种选择性RET抑制剂。临床前研究显示，其对多种RET融合、点突变以及耐药相关突变（如V804M）均具有强效抑制活性，同时避免了对其他非RET靶点的干扰。基于全球I/II期Libretto-001研究，FDA已批准塞普替尼用于局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC，目前该药物已在中国递交上市申请，但尚未获批。此外，正在开展的III期随机对照研究Libretto-431显示，在一线治疗中，塞普替尼相较于标准治疗方案（含铂化疗±帕博利珠单抗）展现出更优的疗效，中期结果已证实其临床优势。

表2 Libretto 431预先计划的中期分析结果（帕博利珠单抗ITT人群）[12]

在中枢神经系统（CNS）转移的控制方面，普拉替尼和塞普替尼也表现出显著疗效。在ARROW研究中，对于基线存在可测量脑转移病灶的患者（均接受过系统治疗），颅内ORR达到70%，其中完全缓解率30%，且所有患者（n=10）靶病灶均明显缩小；颅内缓解中位持续时间为10.5个月。在随访17.1个月时，对于基线无脑转移的患者（223/233），99%在数据截止时仍未发生CNS进展[13]。

在Libretto-431研究中，共有29例患者存在可测量脑转移灶（塞普替尼组17例，对照组12例）。塞普替尼组的颅内ORR为82%，显著高于对照组的58%；在12个月时，分别有76%和63%的患者仍维持缓解。进一步分析显示，塞普替尼显著降低了发生脑转移事件的风险（风险比HR=0.28，95%CI：0.12-0.68）[14]。

ARROW研究CNS靶病灶变化[13]

LIBRETTO-431研究CNS靶病灶变化[14]

滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种跨膜糖蛋白，在多种肿瘤中高表达，可通过调控IGF/IGF-1R通路、MAPK/PI3K通路等促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭与转移。同时，TROP2还可能参与细胞间黏附、肿瘤脱落及微环境互作，加速肿瘤进展。在NSCLC中，约64%的腺癌和75%的鳞癌存在TROP2高表达。多项研究显示，其与生存期缩短和预后不良密切相关，使TROP2成为近年来ADC（抗体偶联药物）研发的重要分子靶点。

目前进展最快的TROP2-ADC药物包括德达博妥单抗（Dato-DXd）、戈沙妥珠单抗（SG）以及芦康沙妥珠单抗（SKB264/MK-2870）。多项临床研究结果显示，德达博妥单抗和芦康沙妥珠单抗在既往治疗后的EGFR突变晚期或转移性NSCLC人群中均展现出显著疗效，ORR稳定在30%～50%之间，中位PFS可达5.8～11.1个月，中位OS甚至可超过18个月。两者在NSCLC队列中的关键研究结果汇总见表3。在OptiTROP-Lung03研究中，芦康沙妥珠单抗的疗效不受TROP2表达水平限制，即使在低/中表达患者中也观察到反应。然而，在TROP2高表达患者中疗效更加突出，ORR达到56.5%，显著优于多西他赛组的22.2%；而在低/中表达患者中，ORR仍为36.7%，同样优于对照组的13.3%。凭借优异表现，芦康沙妥珠单抗已于2025年3月获批新增适应症，用于经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR突变阳性非鳞状NSCLC，成为全球首个在肺癌领域获批的TROP2-ADC。与此同时，德达博妥单抗也在快速推进，已于2024年底获得FDA突破性疗法资格，用于EGFR突变NSCLC的治疗。

表3 德达博妥单抗和芦康沙妥珠单抗NSCLC队列研究疗效结果[15-21]

c-MET 蛋白的高表达是由多种因素驱动的，包括癌细胞自身驱动基因（如EGFR、KRAS）激活、缺氧微环境、炎症因子（如TNF-α、IL-6）、促血管生成因子（如VEGF、FGF）、HGF 高表达以及MET基因的转录调控异常等。这些机制共同促使c-MET表达升高，可能成为肿瘤进展和耐药的重要驱动之一。在中国NSCLC患者中，c-MET高表达的总体发生率约为17.5%～63.7%，而在接受EGFR-TKI治疗后的进展患者中，这一比例为30.4%～37.0%，尤以肺腺癌中高达65%。

在2025年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，SAVANNAH研究提供了针对EGFR-TKI耐药且伴有MET高表达或扩增患者的循证依据。纳入了奥希替尼一线治疗后出现疾病进展且伴有MET扩增（FISH显示MET基因拷贝数≥10 [FISH 10+]）和/或过表达（IHC≥3+ 且 ≥90%细胞阳性 [IHC 90+]）的EGFR突变的晚期NSCLC患者，给予赛沃替尼联合奥希替尼治疗。研究者评估的整体ORR为 56%，盲法中央评审（BICR）评估为 55%，mPFS分别为7.4个月（研究者评估）和7.5个月（BICR）。联合方案总体安全可控，未发现意外安全信号[22]。

2025年5月14日，FDA加速批准了一款抗c-MET ADC药物 Telisotuzumab vedotin-tllv（Emrelis），适用于已接受过系统治疗的、c-MET 高表达（IHC 3+≥50%）的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成年患者，成为首个获批该适应症的抗c-MET药物。其关键证据来源于LUMINOSITY II队列研究：在c-MET高表达基线人群中，ORR为35%，中位DoR为7.2个月，EGFR 野生型亚组中中位OS达14.6个月[23]。

临床团队分析和方案选择

柳珂教授：从现有的多原发肺癌与肺内转移的诊断标准来看，仅凭影像学和病理学证据，我们确实无法完全区分本例患者左右肺病灶的性质。但结合分子检测结果，情况更具启发性。既往大规模研究显示，EGFR突变同时伴随RET融合的比例极低，因此虽不能完全排除获得性RET融合的可能，但从该患者的治疗反应模式分析，我更倾向于认为RET融合独立于EGFR突变存在，更符合原发异质性病灶的特征。

针对下一步治疗，我个人更倾向于奥希替尼联合高选择性RET抑制剂。既往临床研究提示，赛普替尼在颅内病灶的缓解率略优于普拉替尼，而普拉替尼在间质性肺炎风险上更需要关注。考虑到奥希替尼本身也可能带来一定程度的肝功能损伤，如果再与赛普替尼联用，需谨慎评估叠加毒性风险。因此，我的建议是采取逐步加量策略：在联合初期以较低剂量开始，待患者耐受后逐步递增，以保证疗效的同时尽可能降低毒副反应。

至于患者同时检测到的TROP2和cMET相关靶点，我认为治疗原则应是“有靶点就应尽量利用”。不过在当前情况下，应优先解决RET融合这一主要驱动事件，而TROP2和cMET相关的治疗手段可作为后续进展后的重要治疗选择。

焦晓栋教授：结合患者左右肺先后进行的基因检测结果来看，两侧病灶的突变谱完全没有重叠，这一点更支持双原发病灶的可能性。值得注意的是，患者的颅内病灶控制效果并不理想，我认为可以考虑局部放疗，以改善颅内病灶控制并减轻症状。

另外，本例右肺病灶不仅检测到RET融合，同时还伴有cMET高表达。既往临床经验提示，对于存在多个驱动基因异常的患者，如果仅针对其中一个靶点进行单药治疗，疗效往往有限。因此，理论上我们希望能够同时覆盖EGFR、RET以及cMET三个通路，但三药联合的毒副作用风险极高，患者能否耐受是一个现实挑战，临床上需要权衡疗效与安全性。

在治疗策略选择上，TROP2值得关注。现有数据表明，在EGFR突变患者中，TROP2-ADC类药物疗效较为突出。因此是否可以将TROP2相关治疗提前布局，甚至探索与免疫治疗的联合，或者在后续进展时与抗血管生成药物联用，都是值得考虑的方向。当然，如何合理排序和组合，还需要结合患者全身状态以及耐受性来综合决策。

王湛教授：右肺病灶是在既往系统治疗后进行的NGS检测，其演变经历了“先缩小后进展”的过程，因此不能排除RET融合是在治疗耐药过程中新出现的变异。此前作为主克隆的EGFR与TP53突变，可能因药物选择压力而被抑制至无法检测的水平。因此，我对于RET是否属于原发事件仍持保留态度。在治疗策略方面，同时针对EGFR、RET及cMET进行“三靶”联合并不现实，不仅方案复杂，毒副作用风险也极大。相比之下，ADC药物因其“旁观者效应”可同时杀伤异质性肿瘤细胞，或许能在这种多靶点并存的背景下提供更有价值的治疗思路。因此，我认为下一步尝试TROP2 ADC治疗，可能比多靶点联合更为可行和合理。

高宁博士：从检测的角度，我想补充几点。首先，2025年5月的血浆检测未发现EGFR突变，这提示左肺病灶在EGFR-TKI治疗后得到了较好的控制。从动态监测和“药物假期”的角度来看，EGFR-TKI目前可以暂时搁置，优先考虑RET抑制剂治疗。其次，鉴于患者存在cMET蛋白过表达，而我们已知MET扩增是EGFR-TKI常见的耐药机制之一，但目前血液检测尚未发现MET扩增，因此我建议在治疗过程中增加血液监测的频率。这样既能实时评估RET融合的丰度变化，也能动态捕捉EGFR突变及MET扩增的出现趋势。综合而言，现阶段可优先选择RET-TKI治疗，同时通过高频血液监测动态跟踪分子谱变化；一旦检测到EGFR突变或MET扩增信号，再及时调整方案，考虑联合EGFR或MET抑制剂。

专家总结

臧远胜教授总结：首先，尽管左右肺活检组织均为腺癌，但具体的组织学亚型（如腺泡型、乳头型、微乳头型、实体型、贴壁型）仍需病理科进一步明确，这对于判断是否为多原发病灶具有重要参考价值。

正如王湛教授所提到的，TROP2 ADC具备“旁观者效应”。近期张力教授在 BMJ 发表的OptiTROP-Lung03研究显示，在EGFR经治人群中，TROP2 ADC的ORR与PFS均显著优于多西他赛组。目前，TROP2 ADC正在探索一线治疗中的应用，同时其与免疫治疗联合的研究也取得了积极进展。我们知道，驱动基因突变往往伴随较低的TMB水平，因此值得在大数据库中进一步探讨不同驱动基因（EGFR、ALK、MET、RET）单一突变对TMB的影响。如果RET融合显著降低TMB，则后续治疗更倾向于优先选择RET抑制剂；若MET扩增或RET融合对TMB影响有限，则可考虑优先TROP2 ADC，甚至联合免疫治疗。

此外，我非常赞同高宁博士关于“drug holiday”的观点。目前血浆未检测到EGFR突变，但在后续治疗过程中应增加ctDNA动态监测，以便及时捕捉EGFR突变及MET扩增的出现，从而优化后续用药策略。

最后，右肺病灶中检测到的ARID1A变异值得关注。ARID1A不仅被认为与EGFR-TKI耐药相关，同时也是免疫治疗的潜在获益生物标志物之一。尽管本例中属于III类变异，但我认为在MTB讨论中，除了I、II类变异，也应关注III类变异所带来的提示与启发。

参考文献：

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