摘要：德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd，英文商品名：Enhertu，代号：DS-8201）是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），已有多个适应症在全球多个国家和地区获批上市，包括乳腺癌（中国）、肺癌（中国）、胃癌（中国）、实

德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd，英文商品名：Enhertu，代号：DS-8201）是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），已有多个适应症在全球多个国家和地区获批上市，包括乳腺癌（中国）、肺癌（中国）、胃癌（中国）、实体瘤等。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在肺癌、乳腺癌、胃癌和结直肠癌等多种肿瘤细胞表面均有表达。作为一款HER2靶向ADC，德曲妥珠单抗由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）有效载荷连接组成。

Rilvegostomig（AZD2936）是阿斯利康在研的一款靶向PD-1和TIGIT受体的双特异性单克隆抗体，其设计目的是在PD-(L) 1疗法的基础上进一步增强抗肿瘤活性。临床前研究显示，该药可同时阻断PD-1和TIGIT产生协同效应，增强T细胞功能，进而促进抗肿瘤免疫反应。与PD-1单抗和TIGIT单抗联合方案相比，AZD2936可产生更强效的CD8+ T细胞激活。

帕博利珠单抗（商品名：Keytruda/可瑞达；通用名：Pembrolizumab；代号：MK-3475，俗称K药）是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，主要通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，来激活T淋巴细胞，增强人体免疫系统发现和消灭癌细胞的能力。

研究药物：德曲妥珠单抗联合Rilvegostomig或帕博利珠单抗（III期）

登记号：CTR20244095

试验类型：对照试验（VS 化疗联合帕博利珠单抗）

适应症：原发性晚期或复发性子宫内膜癌（一线）

申办方：阿斯利康投资（中国）有限公司/Baxter Oncology GmbH/ Daiichi Sankyo, Inc.

用药周期

德曲妥珠单抗（英文通用名Trastuzumab Deruxtecan，商品名：优赫得）的规格：100mg/瓶；用法用量：5.4mg/kg Q3W；用药时程：A组：受试者将接受T-DXd 5.4 mg/kg IV Q3W和 rilvegostomig 750 mg IV Q3W。B组：受试者将接受T-DXd 5.4 mg/kg IV Q3W和帕博利珠单抗200 mg IV Q3W。

Rilvegostomig的规格：750mg/瓶；用法用量：750mg Q3W；用药时程：A组：受试者将接受T-DXd 5.4 mg/kg IV Q3W和 rilvegostomig 750 mg IV Q3W。

帕博利珠单抗注射液的规格：100mg/4ml；用法用量：200mg Q3W；用药时程：B组：受试者将接受T-DXd 5.4 mg/kg IV Q3W和帕博利珠单抗200 mg IV Q3W。

对照组化疗药物如下：卡铂注射液的规格：0.1g/支；用法用量：AUC5 Q3W。用药时程：C组：受试者接受卡铂AUC 5、紫杉醇175mg/m2和帕博利珠单抗200mg IV Q3W，持续6个周期*，随后以帕博利珠单抗400mg IV Q6W维持。帕博利珠单抗持续达20个周期（约24个月，联合和维持期）或直至符合其他停药标准，以先发生者为准。根据研究者判断，最长10个周期。

紫杉醇注射液的规格：16.7ml:100mg；用法用量：175 mg/m2 Q3W。用药时程：C组：受试者接受卡铂AUC 5、紫杉醇175mg/m2和帕博利珠单抗200mg IV Q3W，持续6个周期*，随后以帕博利珠单抗400mg IV Q6W维持。帕博利珠单抗持续达20个周期（约24个月，联合和维持期）或直至符合其他停药标准，以先发生者为准。根据研究者判断，最长10个周期。

多西他赛注射液的规格：20mg/1ml；用法用量：75mg/m2 Q3W；用药时程：C组：受试者接受卡铂AUC 5、紫杉醇175mg/m2和帕博利珠单抗200mg IV Q3W，持续6个周期*，随后以帕博利珠单抗400mg IV Q6W维持。帕博利珠单抗持续达20个周期（约24个月，联合和维持期）或直至符合其他停药标准，以先发生者为准。根据研究者判断，最长10个周期。

入选标准

1、能够签署知情同意书（如附录 A所述），包括遵从ICF和本CSP中列出的要求和限制。

2、采集基因组学研究的可选基因研究样本前，需获得签名并注明日期的书面可选基因研究知情同意书（见附录D）。

3、实施任何强制要求的研究特定程序、采样或分析前，签署书面ICF并注明日期。注：受试者可签署可选的预筛选ICF，以便允许在28天筛选期时间窗前采集存档肿瘤组织样本（根据第8.8.1节）并检测HER2表达、PD-L1表达和MMR状态。

4、筛选时受试者的年龄须≥18岁。其他年龄限制可依照当地法规执行。

5、在组织学上确诊为上皮性子宫内膜癌。允许所有组织学类型，肉瘤除外（允许癌肉瘤）。

6、经过手术或诊断性活检，受试者必须患有原发性晚期疾病（III/IV期）或首次复发性EC，并符合下列至少一项标准：a)原发性III期（根据FIGO 2023）疾病且研究者根据RECIST 1.1评估基线时存在可测量病灶。b)原发性IV期（根据FIGO 2023）疾病，无论基线时是否存在可测量病灶。c)首次复发性疾病，无论基线时是否存在可测量病灶。注：在美国，只有在医疗器械和放射健康中心批准研究性体外诊断器械（IVD）HER2 IHC试验的临床试验用医疗器械豁免（IDE）后，才能入组III期EC患者。

7、中心实验室前瞻性检测显示HER2 IHC表达为3+或2+的子宫内膜癌。

8、中心实验室前瞻性IHC检测确定的pMMR子宫内膜癌。

9、提供足够的既往未接受过放疗的肿瘤病灶的福尔马林固定和石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织样本（根据第8.8.1节），用于中心实验室HER2、MMR和PD-L1 IHC检测并确保随机化/分层所需的中心实验室检测结果有效。

10、既往治疗：a)未接受过一线全身抗癌疗法。既往接受过以根治为目的的一线辅助/新辅助化疗（化疗或化放疗）的受试者，如果在化疗末次给药后≥6个月发生疾病复发或进展则有资格入组研究。允许既往在辅助/新辅助治疗阶段接受过曲妥珠单抗。b)既往未暴露于ADC或ICI，包括（但不限于）抗PD-1/PD-L1/PD-L2和抗CTLA-4抗体以及治疗性抗癌疫苗。c)允许受试者既往接受过针对EC的放疗。既往放疗可能包括盆腔放疗、扩大视野盆腔/腹主动脉旁放疗和/或阴道内近距离放疗。根据表4，需要有充分的治疗洗脱期。

11、受试者必须≥30kg。

12、东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0~1。注：考虑到T-DXd治疗ECOG为2的患者的安全性尚未确定，ECOG为2的受试者不允许参加研究。在FDA基于ECOG对注册试验的安全性结果进行的探索性分析中，随着体能状态恶化，观察到SAE、3~5级AE和因死亡导致治疗终止的发生率增加（Singh et al 2020）。考虑到DE-01是一项全球研究，我们担心纳入ECOG 2患者可能使其暴露于不必要的风险。

13、预期最短存活时间≥12周。

14、随机化前28天内左心室射血分数（LVEF）≥50%。

15、随机化前14天内器官和骨髓功能均正常，详情请见表3。所有参数必须是可获取的最新结果。注：在骨髓功能评估前14天内，或评估后、第1周期第1天前，不允许输血（红细胞或血小板）或给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

16、随机化/入组前有充分的治疗洗脱期，定义请见表4。

17、所采用的避孕措施应当符合当地有关临床研究受试者避孕方法的相关法规；有关更多详细内容请见附录G。

18、与未行绝育术男性伴侣保持性生活且具有生育能力女性，必须为绝经后状态或具有血清妊娠试验结果为阴性的证据。对于有生育能力的女性，在筛选访视中必须具有血清妊娠试验阴性结果（试验的灵敏度必须至少为25 mIU/mL），每次研究用药物（IMP）给药前尿β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）妊娠试验结果必须呈阴性。具有生育能力的女性是指未进行手术绝育（即，行双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性。如果女性在无其他医疗原因的情况下已经停经12个月，则认为是绝经后女性。 对于正在接受激素替代疗法（HRT）且不确定绝经状态的女性，研究期间如希望继续使用HRT，则要求其使用一种研究方案中规定的有生育能力的女性受试者（FOCBP）应采取的避孕措施。否则，必须终止HRT，以便在随机分组前确认绝经后状态；更多详细信息请见附录G。

19、与未绝育的男性伴侣保持性生活的FOCBP，必须从筛选开始采用至少一种高效避孕方法（请见表17），并同意持续使用直至IMP末次给药后7个月。并非所有的避孕方法均高度有效。强烈建议FOCBP的未绝育男性伴侣在研究期间以及IMP末次给药后7个月内使用含杀精剂的男用避孕套（注：以男用避孕套作为唯一避孕方法并不可靠）。如果符合受试者的日常生活方式（必须考虑临床研究的持续时间），在研究期间和药物洗脱期完全禁欲是可接受的避孕方法；但是，定期或偶尔禁欲、安全期方法、体外射精法均不可接受。

20、自随机化起在整个研究治疗期间以及研究药物末次给药后至少7个月内，女性受试者不得捐献卵子或储藏卵子自用。在此期间，应避免母乳喂养。如需保留卵子，则应考虑在入选本研究前进行。

排除标准

1、存在药物滥用或研究者认为可能干扰个体受试者入组临床研究或临床研究结果评价的任何其他医学疾病（如具有临床意义的心脏或心理疾病）。

2、器官移植史。

3、不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性已知感染、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病（例如，活动性炎症性肠病）和需要全身性治疗的活动性非感染性皮肤病（包括任何等级的皮疹、荨麻疹、皮炎、溃疡形成或银屑病）。

4、任何脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移，定义为未经治疗和有症状、或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。发生临床非活动性脑部转移的受试者可入选本研究。如果受试者接受脑部转移治疗后不再具有症状且无需糖皮质激素或抗惊厥药治疗，并已从放疗急性毒性反应中恢复，则可纳入本研究。全脑放疗结束必须距研究随机分组至少2周。

5、在随机分组前6个月内具有心肌梗死（MI）病史或有症状的充血性心力衰竭（CHF）（NYHA II级至IV级）、具有临床意义的心律失常或任何原因引起的心肌病的受试者。筛选时肌钙蛋白水平高于正常值上限（ULN）（由制造商定义）的受试者应在入选前接受心脏病会诊，以排除MI。

6、基于筛选期三次12导联ECG结果平均值，校正后的QT间期（QTcF）延长至>470 msec。

7、有需要类固醇治疗的（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史、当前有ILD/非感染性肺炎、或筛选时影像学检查不能排除的疑似ILD/非感染性肺炎。

8、肺部标准：a)具有临床意义的肺特异性并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病（例如，研究入组前3个月内肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病[COPD]、限制性肺部疾病、胸腔积液等）；b)任何有记录的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（包括类风湿性关节炎、舍格林病、结节病等），或筛选时怀疑肺部受累。针对入选研究的受试者，应将完整的疾病详情记录于eCRF中。c)既往全肺切除术（全肺切除）。

9、活动性或既往有记录的自身免疫类疾病或炎症性疾病，需要类固醇或其他免疫抑制疗法的长期治疗。允许使用替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）。白癜风受试者有资格参加研究。

10、需要IV抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物治疗的未控制感染。

11、活动性原发性免疫缺陷/活动性感染疾病：

a)患有活动性感染，包括结核病（TB）（临床评价包括临床病史、体格检查和影像学结果以及符合当地临床标准的TB检测）。

b)活动性甲型肝炎感染。

c)控制不佳的人免疫缺陷病毒（HIV）感染。得到良好控制的HIV感染需要满足以下所有标准：未检出病毒RNA；CD4+计数≥350个细胞/μL；过去12个月内无AIDS定义的机会性感染史；接受同一种抗HIV药物稳定至少4周（意味着在该段时间内，该给药方案中抗逆转录病毒药物的数量和类型预计不会出现进一步变化） 如果HIV感染符合上述标准，建议监测病毒RNA载量和CD4+计数。如果当地法规或机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）认为可接受，则必须对受试者进行HIV检测。

d)慢性或活动性乙型肝炎，慢性或活动性丙型肝炎；但是，如果ALT正常且病毒载量得到控制，则患有慢性乙型肝炎且正在接受抑制性抗病毒治疗的受试者可入组研究。乙型肝炎病毒载量得到控制定义为通过聚合酶链反应（PCR）检测血清乙型肝炎病毒（HBV）DNA

如果ALT正常且通过PCR检测不到丙型肝炎病毒（HCV）RNA或低于当地实验室标准的检测限（无论是自发还是既往抗丙型肝炎治疗成功后的表现），则慢性丙型肝炎受试者可入组研究。丙型肝炎病毒载量得到控制定义为通过PCR法无法检测到丙型肝炎RNA（自发或既往抗丙型肝炎治疗成功后的表现）。注：更多详细信息请参阅附录 P和附录Q。

12、研究药物首次给药前30天内接种减毒活疫苗（mRNA和无复制能力的腺病毒疫苗不视为减毒活疫苗）。

13、既往抗癌治疗后毒性未缓解，定义为毒性尚未缓解至≤1级或基线（脱发除外）。注：发生研究者认为与既往抗癌治疗相关的慢性、稳定的2级毒性（定义为在随机分组前至少3个月内未恶化至>2级，并通过SoC进行管理）的受试者可入选研究，例如：化疗引起的神经病变和疲劳，如果研究者评估认为临床上适当。

14、已知会对T-DXd、rilvegostomig或其任何药物辅料产生过敏反应或超敏反应。

15、有其他mAb、帕博利珠单抗、卡铂、紫杉醇和/或其辅料重度超敏反应史。

16、妊娠或哺乳期的女性受试者，或计划妊娠的受试者。

17、3年内有多个原发性恶性肿瘤，以下情况除外：经充分切除的非黑色素瘤皮肤癌。已治愈的原位疾病。其他已治愈的实体瘤。

18、需要引流、腹腔分流术或浓缩无细胞腹水再输注疗法（CART）治疗的胸腔积液、腹水或心包积液。

19、研究治疗首次给药前合并接受任何抗癌治疗且无充分洗脱期（描述请见表4）。允许合并使用激素疗法（如HRT）来治疗非癌症相关的病症。

20、在研究治疗首次给药前4周内行大手术（不包括建立血管通路）或发生重大外伤性损伤，或者预期研究期间需要行大手术。

21、既往随机分配至T-DXd研究，不考虑治疗分组，或同时入组另一项临床研究（该研究是一项观察性[非干预性]研究或受试者处于干预性研究的随访期内的情况除外）。

22、参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）。

23、研究者判断认为不太可能遵从研究步骤、限制和要求的受试者不得参与本研究。

24、既往曾入组本研究或曾在本研究中完成随机化分组。

研究中心

广东广州、汕头

广西南宁

海南海口

福建福州

上海

四川成都、宜宾

重庆

北京

湖北武汉

湖南长沙

吉林长春

江苏徐州

江西南昌

辽宁沈阳

山东济宁、济南

陕西西安

甘肃兰州

云南昆明

山西太原

浙江杭州

安徽合肥

天津

黑龙江哈尔滨

具体启动情况以后期咨询为准

来源：yintahealth