2024 ESMO ASIA｜张海梁教授团队：维迪西妥单抗联合免疫治疗实现UTUC保肾新突破！

摘要：2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于今日正式拉开帷幕，全球各领域肿瘤大咖齐聚一堂，共探肿瘤学领域的最新科学和临床研究。值得一提的是，本届年会泌尿肿瘤领域有超50项中国研究入选，中国学术之声将响彻国际舞台。其中，一项关于维迪西妥单抗联合特瑞

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）于今日正式拉开帷幕，全球各领域肿瘤大咖齐聚一堂，共探肿瘤学领域的最新科学和临床研究。值得一提的是，本届年会泌尿肿瘤领域有超50项中国研究入选，中国学术之声将响彻国际舞台。其中，一项关于维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗用于孤立肾、肾功能不全或多发上尿路尿路上皮癌（UTUC）中保肾治疗的前瞻性单臂临床研究入选了本次大会壁报展示（334TiP），引发了全球学者对UTUC治疗领域的广泛关注和讨论。值此契机，医脉通特邀该试验研究者复旦大学附属肿瘤医院张海梁教授、陆骁霖教授为我们解读这项研究，并探讨相关结果对UTUC保肾治疗临床实践的影响以及未来的探索方向。

医脉通：中国UTUC患者与国外相比有何疾病特征？临床诊治存在哪些难点和未满足临床需求？

张海梁教授

中国UTUC的发病特点与国外存在较大差异。欧美国家约90%的尿路上皮癌（UC）集中在下尿路（包括膀胱和尿道等部位），UTUC仅占约10%；而中国UTUC发病率占比显著更高，大约在20%-40%之间。同时我国人口基数更大，这意味着我国UTUC患者数量远超欧美国家。

我国UTUC患者就诊时约60%已发展为肌层浸润性，这是因为UTUC发生于肾盂及输尿管，这些部位空间狭小且组织结构较膀胱更为薄弱，仅由一层黏膜层和较薄肌层构成，非常容易出现局部浸润和周围组织的侵犯，甚至可能伴随淋巴结转移。UTUC分期偏晚的特点使得它的早期诊断成为临床上的一大挑战。现有的检测方法如CT尿路成像、尿脱落细胞学检查以及基于尿液的分子检测技术等在实现UTUC的早期诊断方面仍存在局限性，难以完全满足临床实际需求，未来亟需进一步探索新型生物标志物或检测技术。

UTUC的治疗也同样存在未满足的需求。目前UTUC药物治疗选择通常参照膀胱癌，国外可参考的UTUC相关研究较为匮乏，因此尚未形成独立的治疗策略。随着科学技术的进步和新药研发的快速推进，未来我国在UTUC领域将涌现出大量高质量的临床研究，有望改变现有治疗格局，使UTUC逐步从膀胱癌的治疗体系中独立出来，基于针对UTUC的循证依据，逐步形成UTUC专属的诊疗指南，并为全球UTUC的治疗提供重要依据。

医脉通：目前对于UTUC的围术期及保肾治疗尚未形成标准治疗方案，您认为应如何选择系统治疗策略？

陆骁霖教授

UTUC的治疗一直是临床上的难点。首先，UTUC患者常常伴随肾积水的发生，导致患者出现肾功能不全。目前UC的围手术期治疗方案主要是以顺铂为基础的化疗，但肾功能不全患者的比例在UTUC人群中较高，这些患者通常都无法耐受含顺铂的系统治疗。目前新型治疗方案如免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）治疗已经在晚期UC领域展现出了较高的有效率。同时我们也注意到，国内外许多中心已经启动了相关的临床研究，旨在评估ADC药物如维迪西妥单抗在HER2有表达UTUC患者围手术期中的应用价值。初步数据显示，ADC药物在 UTUC 围手术期治疗中具有一定优势，包括提高缩瘤效果，延长无病生存期（DFS）等。基于疾病特征、临床未被满足的需求以及初步数据，特别是维迪西妥单抗在晚期UC中疗效的卓越表现，我们相信基于ADC药物的新一类治疗方案，必将为围手术期UTUC患者的系统治疗提供新选择，带来更大获益，尤其为肾功能不全、预后较差的患者带来了新的希望。无论是通过新辅助治疗达到保肾效果，还是术后辅助治疗进一步延长总生存期（OS），在ADC时代都有望取得新的突破进展。

医脉通：请您谈谈本项研究的设计有何亮点，目前的入组情况如何，预期研究结果将对UTUC的临床实践产生哪些潜在影响？

张海梁教授

UTUC患者目前的标准治疗为根治性肾输尿管切除术（RNU），但这会导致患者失去一个肾脏，可能因术后肾功能影响造成生活质量下降。本项研究的初衷在于为那些有绝对保肾需求的患者提供新的治疗选择，如孤立肾，包括对侧肾脏因既往肿瘤或其他疾病（如结石、结核等）切除、先天性肾功能不全，以及双侧性UTUC患者。这类患者肾脏被切除后将不得不依赖透析生存，因此我们需要探索如何在治疗过程中尽可能地保留患者的肾脏功能。这项研究采用了目前国际上报道的针对HER2有表达的UC人群有效率最高的药物组合方案——维迪西妥单抗联合免疫治疗1。术前经组织学活检确诊为UTUC的患者，病理免疫组化确认HER2 IHC结果为1+/2+/3+，使用维迪西妥单抗联合免疫治疗，每两周一次，共治疗六个周期。完成六个周期的药物治疗后，我们会对患者进行疗效评估，观察肿瘤是否缩小以及肿瘤侵犯程度是否减轻。根据评估结果进一步为患者实施腔内治疗，包括输尿管镜或经皮肾镜的局部治疗，以尽可能彻底清除残余肿瘤病灶。随后患者将接受后续12个周期的维迪西妥单抗以及为期1年的免疫治疗作为术后辅助治疗，以进一步控制疾病、巩固疗效并最大程度降低术后复发风险。通过这种系统性的“三明治”疗法，我们期望能够帮助患者在充分治疗肿瘤的前提下，保留原有肾脏功能，实现一举两得，这对于患者来说意义重大。

本研究的主要终点是患者一年肾脏完整无病生存率（1-yr KIDFS），次要观察终点包括病理完全缓解（CR）率以及治疗相关的不良反应等。从前期入组的几例患者来看，普遍达到了CR或部分缓解（PR）状态，治疗效果令人非常满意。本研究尚未结束，我们仍需继续观察后续的治疗效果。期待这项研究能够达到预期目标，为孤立肾、对侧肾功能不全或双侧UTUC的患者带来新的治疗选择，甚至相当一部分患者能够长期以无瘤状态生存，同时获得提升生活质量和延长生命和双重获益，更好地回归正常生活和社会。也期待研究成果为指南所采纳，推动UTUC诊疗体系的完善。

医脉通：您如何看待HER2表达对UTUC预后和治疗评估的价值？维迪西妥单抗在UTUC治疗领域未来有哪些值得探索的方向？

陆骁霖教授

HER2表达不仅是预测UC不良预后的关键因子，同时也是指导后续治疗的重要生物标志物，对UTUC患者的管理具有重要意义。对于HER2过表达的局部晚期或转移性UC患者，临床实践中我们可以优先使用抗HER2 ADC药物维迪西妥单抗来优化其治疗结局，延长生存时间。

维迪西妥单抗作为首个在中国获批用于UC的抗HER2 ADC药物，已在晚期UC患者中展现了卓越的疗效，单药治疗客观缓解率（ORR）达50.5%，联合免疫ORR达75%，未来在UTUC围手术期治疗领域也将发挥重要作用。在新辅助治疗方面，维迪西妥单抗可以通过缩小肿瘤为原本不得不接受手术治疗的患者提供保肾机会，提高患者生活质量并为后续治疗提供保障。在辅助治疗方面，尤其是对于肾功能不全、无法使用GC方案进行辅助治疗的患者，维迪西妥单抗提供了一种全新的治疗选择。维迪西妥单抗在UTUC围手术期的研究探索是未来的重要方向，我们这项临床研究，考虑到患者通常肾功能较差，无法应用传统的GC化疗方案。而维迪西妥单抗对肾功能的影响较小，可以成为这类患者的治疗选择。尽管研究尚未获得长期随访数据，但我们相信这项研究结果未来将为这类UTUC患者供全新的治疗策略，为UTUC的保肾治疗策略带来深远的影响。

此外，目前UTUC的HER2检测也面临一些挑战。由于输尿管镜下通常只能获取少量活检组织，这可能会影响免疫组化结果判读的准确性。此外，HER2表达在肿瘤患者中具有显著异质性。理论上只要转移灶中检测到HER2表达，就可以考虑为患者使用抗HER2 ADC药物进行治疗。但在临床中我们无法对患者所有的转移病灶逐一活检来全面评估HER2表达状态。因此未来我们也可以进一步探索更多无创的检测手段，例如ctDNA等液体活检技术，以更精准高效地评估患者的HER2表达情况，更好地指导ADC药物使用，为临床决策提供更全面的信息。

334TiP：维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在孤立肾、肾功能不全或多发上尿路尿路上皮癌中保肾治疗的前瞻性单臂临床研究

研究背景

根治性肾输尿管切除术（RNU）是非转移性高危上尿路尿路上皮癌（UTUC）的标准治疗方案。对于孤立肾或者肾功能不全的患者，在不影响生存的情况下可以根据患者的具体情况来制定保肾治疗策略。维迪西妥单抗由人源化免疫球蛋白G1抗HER2单克隆抗体与MMAE通过可裂解的连接子偶联组成。维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在晚期尿路上皮癌患者（UTUC占比53.66%）中展现了卓越的疗效，无论HER2表达情况，全部患者的ORR为73.2%。本项前瞻性临床研究旨在评估维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在选择性的孤立肾、肾功能不全或多发UTUC患者中保肾治疗的疗效和安全性。

研究方法

这是一项单臂、多中心临床试验（NCT06354231），纳入20例患者，评估维迪西妥单抗（2.0 mg/kg, 静脉滴注，每两周一次）联合特瑞普利单抗（3.0 mg/kg, 静脉滴注，每两周一次）的疗效和安全性。患者将接受六个周期的维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗，达到CR/PR/SD的患者将接受保肾手术，包括内镜消融术以切除输尿管或肾盂肿瘤，随后进行十二个周期的维迪西妥单抗和一年特瑞普利单抗维持治疗。

主要入组标准：年龄≥18岁，组织学证实的UTUC（输尿管或肾盂肿瘤），拒绝或不适合根治性肾输尿管切除术，孤立肾、肾功能不全或多发UTUC，术前风险分层定义为高危UTUC。

主要研究终点：一年肾脏完整无病生存率(1-yr KIDFS)。

次要研究终点：至肾脏切除时间，疾病特异性生存期，总生存期，6个月CR率和安全性。