摘要：“逃离平面”（escaping from flatland）是现代药物化学中指导药物结构修饰与新药创制的重要原则，其核心在于策略性地将平面性芳香环替换为富含C(sp3)的饱和烃类结构。其中，双环[1.1.1]戊烷（BCP）作为富含C(sp3)的优势骨架，已成为

“逃离平面”（escaping from flatland）是现代药物化学中指导药物结构修饰与新药创制的重要原则，其核心在于策略性地将平面性芳香环替换为富含C(sp3)的饱和烃类结构。其中，双环[1.1.1]戊烷（BCP）作为富含C(sp3)的优势骨架，已成为苯环有效的生物电子等排体。尤其是1,3-取代及1,2,3-三取代BCP能够精准模拟苯环的邻位、间位或对位取代模式，显著改善活性分子的药理性质（图1a）。近年来，多种合成方法已被开发用于官能化BCP分子的构建。然而，现有策略或依赖于单一类型的卤代卡宾，或合成路线较长，或反应条件较为苛刻，导致底物适用范围受限且产物结构单一，从而制约了其在实际合成中的广泛应用。此外，金属卡宾作为高活性中间体，其与双环丁烷（BCB）的反应已有文献报道，但此类转化通常经由C–C键断裂路径生成交叉偶联产物。而利用金属卡宾对BCB进行“一碳”插入，从而直接构建2-取代BCP的反应模式仍未被探索（图1c）。

东北师范大学毕锡和（点击查看介绍）课题组原创性开发了易分解的邻三氟甲基苯磺酰腙，解决了传统对甲基苯磺酰腙分解温度高、难以应用于低温反应的问题，实现了多种有效的卡宾转移反应，推动了磺酰腙卡宾化学研究（Acc. Chem. Res.2022, 55, 1763，点击阅读详细; Chin. J. Chem. 2024, 42, 2071.）。近年来，课题组利用该前体实现了卡宾对多种环体系的“一碳”插入反应（Acc. Chem. Res.2025, 58, 130，点击阅读详细；Nat. Chem.2024, 16, 988，点击阅读详细 ; Nat. Chem. 2025, 17, 215，点击阅读详细），极大拓展了磺酰腙在骨架插碳反应中的研究。近日，该团队再次利用邻三氟甲基苯磺酰腙作为安全稳定的卡宾前体，首次实现了金属铑卡宾参与的1,3-二取代BCB的“一碳”插入反应，高效合成了系列2-官能化的BCP分子。与先前反应机制不同，该反应经历高活性金属卡宾对BCB分子的分步加成过程，突破了传统合成方法中只能使用卤代卡宾的限制，为2-官能化BCP合成开辟了一条全新途径（图1d）。

图1. 研究背景。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

鉴于含氟片段在药物研究中的重要性，作者首先使用三氟苯乙酮衍生的邻三氟甲基苯磺酰腙2a作为卡宾前体，探索了其与BCB的反应条件。当以Rh2(esp)2为催化剂，LiOtBu为碱，1,2-二氯乙烷（DCE）为溶剂，在40 ℃下反应12 h时，可以94%的收率得到BCP产物3。随后，作者对该反应的底物范围进行了系统评估。如图2a所示，BCB苯环连有不同取代基时，反应均能以良好至优异的收率得到相应BCP产物；叔丁酯、苄酯和2-噻吩甲酯取代的BCB同样能够兼容到该反应体系中。此外，磺酰腙也展示出较好的官能团耐受性（图2b）。有趣的是，当磺酰腙苯环的间位或邻位连有单个取代基时，产物以接近1:1的比例形成一对旋转异构体，这可能是因C(sp2)–C(sp3)键的旋转受限/缓慢所导致。该结果为轴手性BCP分子的研究奠定了基础。值得欣喜的是，该反应同样适用于醛衍生的邻三氟甲基苯磺酰腙，有效拓展了产物结构的多样性（图2c）。

图2. 底物范围研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为验证该方法的应用潜力，作者进行了克级规模合成及衍生化实验。如图3a所示，在5 mmol规模时，该反应能以88%的收率得到BCP产物。该产物可进一步通过酯基的多样化转化拓展BCP取代基类型，例如将酯基水解为羧酸、还原为伯醇，或转化为Weinreb酰胺等；酯基与MeMgBr反应也可顺利转化为具有临床应用价值的偕二甲基醇结构单元。此外，作者还将该方法应用于降胆固醇药物洛美他派（Lomitapide）片段类似物的合成，进一步展示出该方法的实际合成价值（图3b）。

图3. 合成转化研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为探究该反应的机理，作者开展了控制实验。首先，作者分别向标准反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO和BHT。结果显示，加入TEMPO后反应仍能以84%的收率得到BCP产物3（图4a左）；当加入BHT时，虽未检测到目标产物3的生成，但也未监测到自由基捕获产物，而是分离得到了环丙烷化产物46（图4a右）。上述结果表明该反应不经过自由基途径。此外，作者还探究了体系中过量碱的作用。结果表明，LiOtBu不仅能够促进磺酰腙的分解，还能够增强铑卡宾的亲电性，进而推动金属卡宾对BCP的插入反应。

为深入理解该反应的机理过程，作者进行了理论计算研究。如图4b所示，磺酰腙2a在碱的作用下首先分解为重氮中间体Int1，随后与铑催化剂作用释放氮气，经由TS1（ΔG≠ = 9.7 kcal·mol-1）生成铑卡宾中间体Int2。计算表明，Int2与BCB（1a）的酯基一侧取代的碳原子加成反应（TS2: ΔG≠ = 11.5 kcal·mol-1）在能量上更有利，生成两性离子中间体Int3（反应决速步骤）。而Int2与苯基一侧取代碳原子的加成过程能垒较高（TS2': ΔG≠ = 27.0 kcal·mol-1），且最终生成交叉偶联产物Int3'。为了进一步理解该区域选择性，作者对1a进行了Hirshfeld电荷分析，结果显示酯基邻位碳原子（0.2926 e）的电荷密度显著高于苯基邻位碳原子（0.0480 e），表明其亲核性更强，从而更易于参与反应。最后，中间体Int3经分子内环化后（TS3: ΔG≠ = 4.1 kcal·mol-1）生成最终BCP产物3，并再生铑催化剂。此外，作者还通过理论计算对该反应中观察到的旋转异构现象进行了解释：三氟甲基与苯环之间存在较大空间位阻，导致BCP-芳基键的旋转能垒较高，在室温下无法自由旋转，从而形成两种构象异构体（图4c）。

图4. 机理研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

小结

毕锡和团队利用邻三氟甲基苯磺酰腙作为安全稳定的卡宾前体，首次实现了铑催化的金属卡宾对BCB的“一碳”插入反应。该方法操作简便，原料易得，具有良好的官能团兼容性与底物普适性，能够高效合成传统方法难以制备的2-取代BCP衍生物。后期衍生化实验及生物活性分子BCP类似物的成功制备，为该策略在药物研发中的应用开辟了新途径。

这一研究成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition，牛津大学Edward A. Anderson教授和东北师范大学毕锡和教授为通讯作者，东北师范大学为论文第一通讯单位。2020级博士生刘少鹏、宁永泉副教授和2023级硕士生宋玮为共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金重点项目(22331004)，英国皇家学会牛顿高级学者基金(NAF\R1\191210)等的大力支持。

Synthesis of Bridge-Substituted Bicyclo[1.1.1]Pentanes by Catalytic Metal Carbene Insertion into Bicyclo[1.1.0]Butanes

Shaopeng Liu, Yongquan Ning, Wei Song, Paramasivam Sivaguru, Yixuan Wang, Ying Gan, Edward A Anderson*, Xihe Bi*

Angew. Chem. Int. Ed.2025, DOI: 10.1002/anie.202514232

来源：X一MOL资讯