摘要：随着癌症领域研究的不断推进，神经系统被认为在驱动肿瘤发生进展扮演关键角色。胰腺癌等肿瘤中的神经密度与肿瘤大小、生存期密切相关，神经系统和肿瘤细胞的双向交互作用为肿瘤生长创造了有利的微环境。

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随着癌症领域研究的不断推进，神经系统被认为在驱动肿瘤发生进展扮演关键角色。胰腺癌等肿瘤中的神经密度与肿瘤大小、生存期密切相关，神经系统和肿瘤细胞的双向交互作用为肿瘤生长创造了有利的微环境。

比如，肿瘤细胞能够分泌神经营养因子促进和保护神经细胞生长，而神经细胞释放的神经递质反过来也能够刺激肿瘤细胞的增殖与扩散。此外，肿瘤浸润的巨噬细胞等免疫细胞同样会影响神经生长，相应地，肿瘤浸润的神经会吸引来更多巨噬细胞并将其极化为促肿瘤的M2表型。

因此，我们必须打断神经-肿瘤的恶性往来！

华中科技大学杨祥良教授、甘璐教授团队与东南大学附属中大医院滕皋军院士合作，开发了一种新型神经靶向纳米载体Lar@NP-OMVs，能够通过直接和间接的方式干预神经-肿瘤串扰。一方面，Lar@NP-OMVs利用神经结合肽NP41精准锁定肿瘤微环境中的神经组织并递送Trk抑制剂拉罗替尼，抑制神经生长；另一方面，Lar@NP-OMVs的细菌外膜囊泡结构可以诱导肿瘤相关巨噬细胞极化为抗肿瘤的M1表型。Lar@NP-OMVs与吉西他滨联合治疗胰腺癌小鼠，可以增强化疗效果。

成果于近日发表在《自然·纳米技术》杂志[1]。

论文首页截图

胰腺癌是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，常在晚期被确诊，其五年生存率不足5%。目前，系统性化疗仍是改善胰腺癌患者生存率和生活质量的主要手段，但化疗效果往往受限于复杂的肿瘤微环境。

外周和中枢神经系统表达着一种受体酪氨酸激酶，原肌球蛋白受体激酶（Trk），主要由神经营养因子（如神经生长因子NGF和脑源性神经营养因子）激活。在肿瘤微环境中，Trk的高表达通过促进神经生长和突触可塑性来增强交感神经支配以及去甲肾上腺素的分泌，助长胰腺癌的进展。

FDA批准的首款Trk抑制剂拉罗替尼（Lar），已应用于NTRK基因融合的肿瘤治疗。拉罗替尼能够有效阻断Trk信号，从而减少肿瘤的神经浸润并抑制肿瘤生长。如何将拉罗替尼精准递送至肿瘤内部的神经组织，成为提升疗效并减少副作用的一个重要研究方向。

在这项研究中，研究团队先是基于胰腺癌患者的样本和数据进行证明，相比于邻近健康组织，神经在胰腺癌肿瘤中富集，且肿瘤浸润的神经密度与患者生存期呈负相关，神经标志物的高表达预示着更差的预后。在胰腺癌患者和荷瘤小鼠的肿瘤组织中，Trk显著表达，由肿瘤细胞分泌的神经营养因子通过Trk受体维持神经的生长，促进肿瘤进展。

肿瘤浸润的神经密度与胰腺癌患者生存相关

基于这些结果，研究者们开发了具有神经靶向能力的纳米载体Lar@NP-OMVs。

Lar@NP-OMVs是一种基于细菌外膜囊泡（OMVs）的纳米载体，其外层包覆了神经结合肽NP41和Trk抑制剂拉罗替尼。其中，NP41是索敌系统，赋予OMVs靶向肿瘤相关神经的能力，帮助Lar@NP-OMVs精准定位于肿瘤微环境中的神经，确保Trk抑制剂能更有效地集中作用于肿瘤相关神经。

通过超分辨显微成像分析和透射电镜观察到，Lar@NP-OMVs具有均一的形态和稳定的双层膜结构，在神经细胞中具有良好的积累和渗透效果。Lar@NP-OMVs在神经细胞中高效摄取，而在胰腺癌细胞中的摄取较低，证实其对神经具有选择性靶向能力。

实验进一步显示，Lar@NP-OMVs中含有的Trk抑制剂可以有效阻断神经生长因子与Trk受体的结合，抑制神经突起的生长，并降低去甲肾上腺素等神经递质的释放水平。当神经细胞与胰腺癌细胞共同培养时，Lar@NP-OMVs可以成功减少肿瘤细胞的增殖和迁移，证明其能够抑制神经对肿瘤细胞的刺激作用，从而干扰神经-癌细胞的信号互作。

对肿瘤相关神经的抑制作用

除了直接作用于神经细胞，研究揭示Lar@NP-OMVs还能够动员肿瘤微环境中的巨噬细胞协同作战。

载体OMVs含有脂多糖等病原体相关分子模式，能够激活巨噬细胞的Toll样受体信号，促使M2型促肿瘤巨噬细胞转化为M1型抗肿瘤巨噬细胞，而M1型巨噬细胞具有破坏神经的作用。体外实验中，Lar@NP-OMVs诱导巨噬细胞极化和释放肿瘤坏死因子（TNF），有效削弱了神经突起的生长并降低神经活性，实现间接干扰。

研究者们在胰腺癌小鼠模型中对Lar@NP-OMVs的抗肿瘤效果进行了评估。结果显示，相比于拉罗替尼或者Lar@OMVs（只携带拉罗替尼但没有用于定位肿瘤相关神经的NP41）治疗组，Lar@NP-OMVs能够显著抑制肿瘤增殖和转移，小鼠肿瘤重量减少大约50%，腹膜转移结节减少68.5%，且存活时间更长，相比Lar@OMV治疗组延长约11天。

免疫安全性评估表明，Lar@NP-OMVs会引起小鼠的白细胞、血小板数量下降和脾脏重量、肿瘤坏死因子含量增加，但是短暂且毒性不显著。

原本，常规化疗药吉西他滨（GEM）在一定程度上会诱导神经递质分泌和神经新生，从而导致耐药，而Lar@NP-OMVs的加入正好弥补这一点。

在Lar@NP-OMVs与吉西他滨联合治疗组中，胰腺癌小鼠的肿瘤相关神经新生、血管生成得到抑制、肿瘤微环境改善，相比上面说的几种治疗方式显示出最强的抗肿瘤效果，小鼠腹膜转移结节减少77.7%，33%的小鼠实现肿瘤的完全消退，小鼠生存期最长，约比单独使用吉西他滨的治疗组延长25%，在80天时仍有存活小鼠，同时没有观察到明显的毒副作用。

联合治疗效果更好，Lar@NP-OMVs可以弥补吉西他滨促神经生长的作用

整体而言，这些结果表明，Lar@NP-OMVs通过阻断神经与肿瘤细胞的双向信号，能够有效削弱神经在肿瘤进展中的支持作用，并填补化疗药物的短板，增强抗肿瘤效果，为胰腺癌治疗提供了新的策略。

参考文献：

[1]Qin, J., Liu, J., Wei, Z. et al. Targeted intervention in nerve–cancer crosstalk enhances pancreatic cancer chemotherapy. Nat. Nanotechnol. (2024). https://doi.org/10.1038/s41565-024-01803-1

本文作者丨张艾迪

来源：居居的雾景