45 岁晚期肠癌化疗无效！基因检测揪出 “隐藏王牌”，免疫治疗结局

摘要：近年来，结直肠癌正悄然撕下 “老年病” 的标签，越来越多年轻人被早发性结直肠癌（EOCRC，50 岁前确诊）缠上。有研究预测，到 2030 年，20-24 岁人群早发性肠癌发病率将比现在暴涨 90%，35-49 岁人群也将上升 27.7%。更令人揪心的是，不少

近年来，结直肠癌正悄然撕下 “老年病” 的标签，越来越多年轻人被早发性结直肠癌（EOCRC，50 岁前确诊）缠上。有研究预测，到 2030 年，20-24 岁人群早发性肠癌发病率将比现在暴涨 90%，35-49 岁人群也将上升 27.7%。更令人揪心的是，不少年轻人确诊时已达晚期，治疗难度骤增。

但 45 岁的早发性肠癌患者张先生，却上演了一场绝境逆袭：肿瘤转移且化疗完全失效的他，凭借基因检测找到关键突变，通过免疫治疗实现 2 年 “无癌” 状态，连血液中肿瘤的微小痕迹（ctDNA）都检测不到。这个案例藏着的抗癌密码，正为无数患者点亮希望。

从腹痛到晚期转移，两次治疗接连受挫

张先生此前只有乳糖不耐受的小毛病，身体一向不错。可就诊前 5 周，右下腹痛、胀气、进食不适等症状突然袭来，他起初以为是肠胃消化问题，直到症状加重才就医 —— 这一拖延，让病情已相当严重。

确诊即陷困境：8cm 肿瘤 + 中高恶性程度

全科医生触诊发现，张先生右下腹部有可触及且能看见的肿块。腹部 + 盆腔增强 CT 显示，盲肠存在 8cm 肿瘤，肠系膜淋巴结已出现转移，还可能侵犯了腹壁肌肉。结肠镜检查和病理活检进一步确认：这是 “中低分化腺癌”。

“中低分化” 意味着癌细胞恶性程度偏中高 —— 高分化癌细胞接近正常细胞，恶性程度低；低分化癌细胞形态紊乱，进展极快。更糟的是，免疫治疗初筛结果也不乐观：错配修复（MMR）蛋白全部完整，属于 “微卫星稳定（MSS）” 型，而以往经验显示这类肠癌对免疫治疗反应普遍较差；PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）

化疗之路：有效又失效的 “过山车”

医生先采用肠癌常用的 FOLFOX 方案（氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙 + 奥沙利铂）进行新辅助化疗，目的是缩小肿瘤为手术创造条件。2 个月后复查传来好消息：肿瘤和转移淋巴结明显缩小，癌胚抗原（CEA）从高值降至 2.3ng/mL（正常参考值

随后的 “腹腔镜辅助右半结肠切除术 + 大网膜切除术” 很顺利，切缘也未发现癌细胞。可术后 3 天的 CT 复查给了所有人沉重一击：肝脏出现新的转移病灶，病情直接进展至晚期（IV 期）。

针对晚期病情，医生换用更强化的 “FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗” 方案 —— 在 FOLFOX 基础上加用伊立替康，搭配抗血管生成靶向药贝伐珠单抗帮助化疗药抵达肿瘤。但 3 个周期后，张先生腹痛加重，CT 显示肝脏转移灶增大增多，CEA 更是从 2.3ng/mL 飙升至 145.7ng/mL，化疗完全失效。

基因检测破局：POLE 突变打开免疫治疗大门

就在治疗陷入绝境时，医生建议对手术切除的肿瘤组织进行全面基因检测。这一步，成了张先生抗癌路上的关键转折，检测结果揪出了三个核心信息：

高 TMB：肿瘤自带 “坏人标签”

张先生的肿瘤突变负荷（TMB）高达 87.9 个突变 / 兆碱基。要知道，正常肠癌 TMB 普遍较低，超过 10 个突变 / 兆碱基就属于 “高 TMB”。高 TMB 意味着肿瘤细胞 DNA 错误极多，会产生大量 “异常蛋白（新抗原）”，就像给肿瘤贴上了显眼的 “坏人标签”，更容易被免疫系统识别和攻击。

POLE 突变：“DNA 纠错员” 失灵的关键

检测发现的 POLE 基因突变，更是解开了高 TMB 的谜团。POLE 基因负责编码 “DNA 聚合酶 ε”，这个酶就像身体的 “DNA 纠错员”，能修复 DNA 复制时的错误。一旦 POLE 基因突变，“纠错员” 就会失灵，DNA 错误不断累积，最终导致 TMB 飙升。

更重要的是，医学研究证实，POLE 突变的肿瘤对免疫治疗反应极佳，即便 PD-L1 表达低，也可能取得好疗效。而这类突变在结直肠癌中虽发生率仅 0.3%-0.7%，却多发生在像张先生这样的年轻男性早发性患者中，且肿瘤常位于右半结肠（如盲肠）。

伴随突变：提示复杂但不影响核心方案

检测还发现了 BRAF p.D594G 和 PIK3CA p.R88Q 突变，这都是肠癌常见突变，但结合病情，治疗核心仍聚焦在 “POLE 突变 + 高 TMB” 带来的免疫治疗机会上。

免疫治疗 “过山车”：ctDNA 识破 “假进展”

基于基因检测结果，医生决定启动免疫治疗，但过程远比想象中曲折，一场 “指标与疗效的博弈” 就此展开。

单药初试：指标上升引恐慌

医生首先使用帕博利珠单抗（PD-1 抑制剂），这类药物能 “松开免疫系统刹车”，让免疫细胞攻击肿瘤。可用药后复查发现，CEA 持续上升，血液中 ctDNA（肿瘤细胞脱落的基因碎片）也跟着升高。患者和家属难免担忧：难道免疫治疗也无效？但医生提出了一个关键猜想 —— 可能是免疫治疗特有的 “假进展”。

关键认知：“假进展” 不是真失效

免疫治疗与化疗的起效逻辑截然不同：化疗直接杀伤肿瘤细胞，起效后肿瘤会快速缩小；而免疫治疗是 “唤醒免疫细胞”，这个过程中大量免疫细胞会聚集在肿瘤周围，可能让 CT 显示肿瘤 “变大”、肿瘤标志物暂时升高，但实际肿瘤细胞已在被攻击。这种 “看似进展、实则有效” 的情况，就是 “假进展”。

双免疫出击：ctDNA 成 “金标准”

考虑到单药效果未达预期，医生将方案调整为 “纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗” 双免疫组合 —— 前者抗 PD-1，后者抗 CTLA-4，二者机制互补，能更强力激活免疫系统。2 个周期后复查出现了矛盾的结果：

坏消息是，CT 显示肝脏病灶更大，CEA 升至 183.4ng/mL，从影像和常规指标看病情 “加重”；好消息则是，ctDNA 水平 “断崖式下降”。这一结果直接证实了 “假进展”：CT 上 “变大” 的病灶里，更多是免疫细胞而非活肿瘤细胞，血液中肿瘤碎片减少，说明免疫治疗已在起效。

后续随访更发现，CEA 下降比 ctDNA “慢半拍”，这提示在免疫治疗中，ctDNA 比 CEA、甚至 CT 影像更灵敏，能更早判断疗效。

副作用管理：从肝炎到 2 年无癌

双免疫治疗虽有效，却引发了 3 级免疫介导性肝炎 —— 这是免疫治疗常见副作用，因免疫系统激活后 “误伤” 正常肝细胞。医生立即停用伊匹木单抗，用激素控制肝炎，将方案调整为副作用更温和的纳武利尤单抗单药维持治疗。患者还加服大和米蕈作为补充，这种物质被研究证实可作为生物调节剂，增强自然杀伤细胞活性，且至今未报告不良事件。