2025 ESC重磅：无论肥胖程度如何，非奈利酮为CKM患者提供一致心肾保护

摘要：2023年，美国心脏协会（AHA）正式提出心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念，强调心血管、肾脏与代谢系统间存在密切的病理生理交互[1]。代谢作为CKM的重要一环，肥胖是其中的重要驱动因素之一：肥胖可促进脂肪组织源性醛固酮分泌、加剧炎症与纤维化，从而同时加重

2023年，美国心脏协会（AHA）正式提出心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征概念，强调心血管、肾脏与代谢系统间存在密切的病理生理交互[1]。代谢作为CKM的重要一环，肥胖是其中的重要驱动因素之一：肥胖可促进脂肪组织源性醛固酮分泌、加剧炎症与纤维化，从而同时加重心脏、肾脏与代谢损伤。在这一背景下，非奈利酮作为新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），以其显著的抗炎抗纤维化作用及良好安全性，已成为CKM综合管理中兼具心肾保护与代谢获益的重要治疗选择[2]。尤为值得关注的是，基础研究提示肥胖可能导致盐皮质激素受体（MR）过度激活[3]，这引发了一个重要的临床问题：肥胖对非奈利酮的疗效产生怎样的影响？肥胖CKM患者能否从非奈利酮治疗中获益？

在2025年欧洲心脏病学会（ESC）年会中，CKM治疗策略及肥胖对药物疗效的影响成为热点议题。医脉通特别邀请到中山大学附属第一医院廖新学教授，对该领域最新进展进行权威解读，助力临床医生更全面了解非奈利酮在CKM管理中的应用。

疗效与安全兼具：非奈利酮成为CKM综合征的理想治疗选择

CKM综合征揭示了心、肾、代谢疾病在同一患者体内的共存与恶性循环。其中，MR过度激活是驱动这一进程的核心机制，它促进炎症、纤维化和氧化应激，导致靶器官损伤，是连接心血管不良事件、肾功能衰退和代谢紊乱的共同病理生理通路[4]。非奈利酮能够成为CKM谱系患者的重要治疗选择之一，源于其疗效和安全性优势：

•疗效优势：非奈利酮对MR具有高选择性、强亲和力，能高效抑制导致器官损伤的关键通路，提供直接的抗炎、抗纤维化及心肾保护。尤其重要的是，脂肪组织本身可分泌醛固酮，导致肥胖患者中存在独立于经典肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的MR过度激活，这为非奈利酮在该人群中发挥作用提供了独特的病理生理学基础[5]。

•安全性优势：相较于传统MRA，非奈利酮在心脏和肾脏中的分布更均衡，显著降低了高钾血症和肾功能恶化的风险，使其更适合CKM患者的长期治疗[6]。

无论肥胖程度如何，非奈利酮均可降低心血管不良事件风险

2025 ESC大会上公布了一项汇总分析[7]，该分析基于FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FINEARTS-HF（FINE HEART）三项试验的预设受试者层面数据，共纳入18,759例具有完整人体测量资料的参与者。研究旨在探讨不同肥胖相关身体测量指标与多种心血管不良结局之间的关联，并评估非奈利酮的疗效是否随患者肥胖程度的不同而存在差异。主要终点是心血管死亡或心衰住院、主要不良心血管事件（MACE）、新发房颤等多种心血管和死亡率终点。主要研究结果如下：

WHtR较BMI更精准预测CKM患者心血管风险

•CKM患者普遍存在肥胖，更高的体重指数（BMI）、腰围（WC）、腰高比（WHtR）及腰臀比（WHR）与多种心血管不良结局显著相关（图1）。

•BMI与心血管死亡的关联呈“U”形，而WHtR与心血管死亡的关联则近似线性增长（图1）。

图1 不同肥胖相关身体测量指标与多种心血管不良结局之间的关联

非奈利酮在肥胖全谱系的CKM患者中持续降低心血管不良事件风险

•在中位2.9年的随访中，非奈利酮降低心血管死亡或心衰住院风险（HR为0.86 ；95% CI: 0.78-0.95)；且该获益在不同的BMI、WC、WHtR和WHR基线水平的亚组中均保持一致，无显著交互作用（P交互均>0.05）。

•绝对获益：尽管合并肥胖的CKM患者相对风险降低是一致的，但由于肥胖程度更高的患者其心血管不良事件的基线风险也更高，因此该类患者接受非奈利酮治疗的绝对获益（即每百人年减少的事件数）可能更大。

图2 非奈利酮对心血管死亡或心力衰竭的治疗效果（按人体测量指标分类）

综上所述，非奈利酮能有效降低心血管不良事件风险，并且其疗效在所有肥胖程度的患者中保持一致。

无论基线胰岛素抵抗情况如何，非奈利酮对患者的获益一致

非奈利酮不仅在肥胖全谱系的人群中保持一致获益，还有研究证明，其在不同胰岛素抵抗水平的人群中也具有一致获益。FINEARTS-HF试验的探索性分析[9]共纳入5851例可计算基线估算葡萄糖处置率（eGDR）的射血分数轻度降低或保留的心力衰竭（HFmrEF/HFpEF）患者，中位随访2.7年，评估了eGDR与患者临床结局的关联及非奈利酮疗效安全性是否受eGDR水平影响。研究结果如下：

•eGDR中位数为5.1mg/kg/min，与eGDR≥5.1 mg/kg/min的患者相比，eGDR

•对于基线eGDR非奈利酮组心血管死亡和总心力衰竭事件的发生率降低了3.0每100人年（RR 0.85; 95% CI 0.71–1.02）；对于基线eGDR ≥5.1mg/kg/min的患者，非奈利酮组相较于安慰剂组，心血管死亡和总心力衰竭事件的发生率也减少了3.0每100人年（RR 0.80; 95% CI 0.67–0.96）（图3）。

图3 根据基线eGDR，非奈利酮与安慰剂对心血管、肾脏、代谢和死亡率结局的治疗作用

该研究证实，eGDR作为一种经验证的胰岛素抵抗指标，与心力衰竭患者中的多种心血管、肾脏和代谢结局相关，包括未患糖尿病的患者。非奈利酮在降低心血管事件的风险方面具有积极作用，且与基线胰岛素抵抗情况无关。

专家视角：从证据到实践，非奈利酮为CKM个体化治疗提供新锚点

本次ESC年会公布的最新证据，为我们理解肥胖在CKM综合征中的作用及为临床应用非奈利酮提供了新的循证证据。

这项大规模分析显示，当使用更能精确反映中心性肥胖的指标，如WHtR时，可以观察到肥胖与心血管风险呈现出清晰的线性正相关。这提示，在临床实践中可采用WC或WHtR来更精准地评估CKM患者的肥胖风险。

研究发现，非奈利酮可显著降低合并肥胖的CKM患者的心血管死亡或心衰住院复合终点风险达14%（HR 0.86, 95% CI: 0.78-0.95），且该获益在不同BMI、WC、WHtR基线水平的患者中均保持一致（P交互均>0.05）。值得关注的是，由于重度肥胖患者本身的心血管不良事件风险更高，因此从非奈利酮治疗中获得的绝对风险降低幅度更为显著。此外，FINEARTS-HF试验的预设分析也为非奈利酮在肥胖患者中的应用提供了循证证据。研究结果显示，非奈利酮显著降低主要终点（心血管死亡和总心力衰竭恶化事件）风险，尤其在肥胖Ⅱ–Ⅲ级患者中获益更显著（RR 0.67，95%CI: 0.50–0.89）[8]。这意味着，对于这类传统观念认为管理难度大、风险高的患者，非奈利酮反而能带来更大的治疗获益。

另外，FINEARTS-HF试验的探索性分析首次验证了eGDR的临床价值——这一基于腰围、糖化血红蛋白、高血压的无创指标，可有效分层HFmrEF/HFpEF患者风险。更重要的是，非奈利酮疗效与安全性不受胰岛素抵抗影响，eGDR水平较高及较低的亚组主要终点获益（RR分别为0.85、0.80）及高钾血症发生率无差异，证实所有HFmrEF/HFpEF患者均可获益。

综上所述，这些研究构建了一个清晰的临床决策路径：对于CKM患者，临床应优先采用中心性肥胖指标进行风险分层；无论肥胖或胰岛素抵抗程度如何，非奈利酮均应被视为一个能提供全面、一致且有效保护心肾的CKM患者核心治疗选择。总的来说，这两项分析不仅夯实了非奈利酮的循证医学证据，更是对CKM综合征综合管理理念的一次重要推进。

小结

非奈利酮最新研究证实其在CKM综合征治疗中的重要价值，两项新数据均证明了非奈利酮在不同肥胖程度患者中均能提供一致的心血管保护作用。值得注意的是，在肥胖Ⅱ-Ⅲ级患者中观察到更显著的相对风险降低（RR 0.67），这意味着高风险人群可获得更大的绝对获益。这些发现为临床实践中使用非奈利酮治疗CKM综合征，特别是合并肥胖的患者，提供了强有力的循证依据，推动CKM综合管理策略的优化。

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