摘要：8岁女孩持续咳嗽34天，伴乏力、运动耐力下降，稍活动就发绀，按肺炎用抗生素治疗无效，还出现呼吸窘迫。胸部CT显示双肺弥漫性结节状磨玻璃影，最终基因检测揪出 “元凶”—— 晚发型钴胺素 C 型甲基丙二酸血症伴高胱氨酸尿症。本文根据《CHEST》2024年的一篇病
8岁女孩持续咳嗽34天，伴乏力、运动耐力下降，稍活动就发绀，按肺炎用抗生素治疗无效，还出现呼吸窘迫。胸部CT显示双肺弥漫性结节状磨玻璃影，最终基因检测揪出 “元凶”—— 晚发型钴胺素 C 型甲基丙二酸血症伴高胱氨酸尿症。本文根据《CHEST》2024年的一篇病例报道《Late-Onset Diffuse Lung Disease in an 8-Year-Old Girl》来详解这一罕见病，助你认清它的真面目。
（一）初现端倪：不寻常的咳嗽症状8岁女孩因 “咳嗽、乏力、运动耐力下降34 天” 就诊。家长描述，孩子发病初期只是偶尔咳嗽，活动后会明显气短，甚至出现嘴唇发紫的发绀症状，但始终没有发热、咯血、血尿或抽搐等表现。
在当地诊所就诊时，医生初步判断可能是呼吸道感染，拍摄的胸部 X线片显示双肺弥漫性病变，不过当时未明确具体病因。更关键的是，孩子既往无特殊病史，围生期和家族史均无异常，也没有结核接触史，这为后续诊断增加了一定难度。
（二）治疗遇挫：抗生素无效，病情持续恶化为排查感染性疾病，当地诊所为孩子进行了结核菌素皮肤试验、γ- 干扰素释放试验和 HIV 抗体检测，结果均为阴性，暂时排除了结核与 HIV 感染的可能。同时，免疫球蛋白水平和淋巴细胞亚群检查正常，也排除了明显的免疫功能异常。
由于临床表现和影像学结果疑似社区获得性肺炎，医生给予静脉输注阿奇霉素治疗 1 周，但病情并未得到缓解，反而出现进行性呼吸窘迫和低氧血症，无奈之下，孩子被紧急转诊至上级医院。
转诊后，入院查体发现孩子的生命体征已出现明显异常：体温36.8℃正常，但心率达132次 /分（正常儿童约70-110次/分），呼吸频率35次 / 分（正常儿童约18-20次 /分），血压142/105mmHg（儿童正常血压约 110-130/70-80mmHg），在室内空气下外周血氧饱和度仅88%（正常应≥95%）。
生长发育方面，孩子身高130cm（处于50%-75% 百分位，正常范围），但体重仅19kg（低于3% 百分位，明显偏轻）。肺部检查显示双肺呼吸音减弱，无湿啰音或哮鸣音；心脏检查可闻及 P2 音亢进（提示肺动脉高压可能）；腹部柔软无压痛，无肝脾肿大；无下肢水肿及杵状指（趾）。
进一步的实验室检查和影像学检查提供了更多关键线索：
胸部 CT：双肺弥漫性结节状磨玻璃影，边界模糊（图 1A、B），这一表现与普通肺炎的影像学特征明显不同。
图1A和B
超声心动图：提示肺动脉高压（三尖瓣反流压差 69mmHg，正常一般＜30mmHg），伴轻度二尖瓣和三尖瓣反流，说明肺部病变已累及心脏循环系统。
血液检查：红细胞大小不均伴大细胞增多（红细胞 3.9×10¹²/L，血红蛋白 142g/L，平均红细胞体积 105fL，平均红细胞血红蛋白 36.4pg），同型半胱氨酸水平显著升高（82.3mmol/L，正常儿童约 5-15mmol/L）。
尿液检查：尿蛋白 2+，镜下血尿（红细胞 28-57/HP，正常应＜5/HP），提示肾脏可能受累。
其他检查：头颅 MRI、肾功能、叶酸及维生素 B12 水平均正常，排除了脑部病变、肾功能衰竭及维生素 B12 缺乏等常见问题；尿代谢筛查显示甲基丙二酸水平升高（13.5μmol/mmol，参考值＜5.3μmol/mmol），高度提示代谢性疾病。
基因检测：全外显子测序最终发现孩子携带 MMACHC 基因复合杂合突变（c.80A>G/c.609G>A），分别遗传自父亲和母亲，这一结果为确诊提供了关键依据。
（四）精准治疗：多药联用扭转病情明确诊断后，治疗方案迅速制定并实施：
针对全身高血压和肺动脉高压，给予氨氯地平、卡托普利、氢氯噻嗪及西地那非联合降压、降低肺动脉压力。
针对甲基丙二酸血症，立即启动特异性治疗：肌内注射羟钴胺（1mg / 天），口服甜菜碱（300mg/kg/ 天）、亚叶酸（1mg/kg/ 天）及左卡尼汀（50mg/kg/ 天），以纠正代谢紊乱。
经过1个月的治疗和随访，孩子的病情得到显著改善：血压和肺动脉压力恢复正常，尿蛋白和镜下血尿消失，同型半胱氨酸水平降至 47mmol/L；鼻导管吸氧流量从2L/min 逐渐减至 1L/min，外周血氧饱和度始终维持在正常范围，目前仍在长期随访中，病情稳定。
二、深度解析：钴胺素 C 型甲基丙二酸血症（MMA-CblC）的 “前世今生”
（一）定义与流行病学：罕见却不容忽视的遗传病MMA-CblC 是一种由钴胺素（维生素 B12）代谢障碍引起的常染色体隐性遗传性代谢病，核心问题是MMACHC 基因突变导致钴胺素活化受阻，进而引发甲基丙二酸（MMA）和同型半胱氨酸（Hcy）在体内蓄积，损伤多个器官系统。
从流行病学数据来看，该病的发病率存在明显地域差异：在美国，发病率为1/60000-1/100000；而在中国，发病率更高，为1/3920-1/21488，这可能与不同人群的基因携带率差异有关，也提示我国儿科临床医生需提高对该病的警惕性。
（二）分型与临床表现：从早发重症到晚发隐匿根据发病年龄，MMA-CblC 可分为早发型和晚发型，二者的临床特征差异显著：
早发型：约占所有病例的 90%，多在出生后 1 年内发病，表现为多系统进行性损害，以神经系统症状最为突出，如惊厥、发育迟缓、意识障碍等，常伴代谢性酸中毒、肝功能异常、贫血等，病情进展迅速，死亡率高。
晚发型：发病年龄在 4 岁以后，临床表现相对轻微，起病隐匿，部分患者甚至在成年后才出现症状。常见症状包括乏力、运动耐力下降、神经系统异常（如认知障碍、周围神经病变）等，而以弥漫性肺病（DLD）为首发表现且无神经系统受累的晚发型病例，在临床上极为罕见，本文中的患儿就属于这一特殊类型，也正因如此，初期易被误诊为普通肺部感染。
值得注意的是，MMA-CblC 的临床谱极广，即使是同一年龄段、同一基因突变类型的患者，症状也可能存在较大差异，这与基因突变的致病性强弱、环境因素（如饮食中钴胺素摄入）、个体代谢能力等多种因素相关，也导致该病容易被漏诊或误诊。
MMA-CblC 的发病机制核心在于 MMACHC 基因功能异常。MMACHC 基因编码的蛋白质是钴胺素活化过程中的关键酶，负责将食物中的钴胺素转化为具有生物活性的形式（甲钴胺和腺苷钴胺），分别参与同型半胱氨酸的再甲基化和甲基丙二酸的代谢过程。
当 MMACHC 基因突变时，钴胺素活化受阻，会导致两条关键代谢通路异常：
同型半胱氨酸代谢障碍：同型半胱氨酸无法转化为蛋氨酸，在血液中蓄积，可损伤血管内皮细胞，引发血栓形成倾向，这也是患者出现肺动脉高压、肾脏损伤的重要原因 —— 肺部微血管血栓形成和内皮增殖，导致弥漫性肺病变；肾脏血管受累则出现蛋白尿和血尿。
甲基丙二酸代谢障碍：甲基丙二酸无法进一步分解，在体内蓄积，产生毒性作用，损伤神经系统、肝脏、心脏等多个器官，尤其对发育中的神经系统影响更为显著。
既往尸检研究发现，MMA-CblC 患者存在严重的血管病变，包括肺循环血栓栓塞、肺毛细血管后微静脉内皮大量增殖，这也印证了 “肺血栓性微血管病” 是弥漫性肺病的主要病理基础。不过，具体的细胞和分子机制仍需进一步研究，为后续治疗靶点的开发提供依据。
（一）鉴别诊断：排除多类疾病，缩小范围MMA-CblC 引发的弥漫性肺病（DLD）需与多种感染性和非感染性疾病鉴别，这是避免误诊的关键步骤，具体鉴别思路如下：
感染性病因排除：
结核：通过结核菌素皮肤试验、γ- 干扰素释放试验、痰抗酸杆菌涂片及培养、支气管肺泡灌洗液（BALF）病原学检测（包括 NGS 测序）排除。
真菌感染：检测真菌生物标志物（如半乳甘露聚糖、β-1,3-D - 葡聚糖）、BALF 真菌培养及 NGS 测序，排除肺孢子菌肺炎、曲霉病等。
非感染性病因排除：
弥漫性肺泡出血综合征：BALF 中无含铁血黄素巨噬细胞，排除该类疾病。
肺泡蛋白沉积症：BALF 过碘酸 - 雪夫（PAS）染色阴性，排除。
过敏性肺炎：无明确过敏原接触史，过敏原检测阴性，排除。
自身免疫性疾病：抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等自身抗体检测阴性，排除结缔组织病相关肺病。
其他遗传性代谢病：如尼曼 - 匹克病，通过酶学检测和基因检测排除。
在本文病例中，医生通过上述全面检查，逐一排除了上述疾病，最终将目光聚焦于遗传性代谢病，为后续的代谢筛查和基因检测指明了方向。
（二）诊断依据：三大核心指标缺一不可MMA-CblC 的诊断需结合临床特征、生化指标和基因检测结果，三者相互印证，才能实现精准诊断：
临床特征：多系统受累表现，如肺部（弥漫性肺病、肺动脉高压）、肾脏（蛋白尿、血尿）、神经系统（发育迟缓、认知障碍）、血液系统（大细胞性贫血）等，尤其是不明原因的代谢性酸中毒、高同型半胱氨酸血症伴甲基丙二酸升高，需高度怀疑。
生化指标血浆同型半胱氨酸升高：是该病的重要提示指标，本文患儿达 82.3mmol/L，显著高于正常范围。
血浆和 / 或尿液甲基丙二酸升高：尿代谢筛查显示甲基丙二酸水平 13.5μmol/mmol，超出参考值上限，是诊断的关键生化依据。
维生素 B12 和叶酸水平正常：排除因维生素 B12 或叶酸缺乏导致的继发性甲基丙二酸和同型半胱氨酸升高。
基因检测：通过全外显子测序或目标区域测序，发现 MMACHC 基因双等位基因致病性突变，是确诊的金标准。目前全球已报道 148 种 MMACHC 基因突变类型，不同人群的突变谱存在差异，如中国人群中最常见的 5 种突变为 c.609G>A、c.658_660delAAG、c.80A>G、c.482G>A、c.394C>T，占所有致病性突变的 75% 以上，本文患儿携带的 c.80A>G/c.609G>A 突变组合，就属于中国人群中常见的突变类型。
在我国，甲基丙二酸血症尚未纳入全国性新生儿筛查（NBS）项目，仅部分省市将其作为扩展新生儿筛查的试点项目。造成这一现状的原因包括：各地串联质谱（MS/MS）检测技术应用不均衡、缺乏足够可靠的临床研究数据支持、不同地区遗传性代谢病的疾病谱和基因特征存在差异，导致尚未形成统一的全国性筛查指南。
然而，多项研究已证实，新生儿筛查对 MMA-CblC 的预后至关重要：
对于早发型病例，通过筛查实现早期诊断和干预，可有效预防不可逆的神经系统损伤，降低死亡率。
对于晚发型病例，即使出生时无症状，通过筛查发现后进行 presymptomatic（症状前）治疗，也能改善长期预后，延长生存期。
因此，推动甲基丙二酸血症纳入全国新生儿筛查，是未来降低该病危害的重要方向。
（一）治疗原则：纠正代谢紊乱，对症支持MMA-CblC 的治疗目标是改善临床症状，使甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平恢复正常，预防或逆转多器官损伤。治疗需遵循 “早干预、个体化” 原则，具体方案包括：
羟钴胺素：作为活性钴胺素制剂，可直接补充体内缺乏的活性钴胺素，促进甲基丙二酸和同型半胱氨酸代谢，通常采用肌内注射，剂量根据患者年龄和病情调整（如本文患儿为 1mg / 天），是治疗的核心药物。
甜菜碱：促进同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，降低血液中同型半胱氨酸水平，口服给药，剂量一般为 300mg/kg/ 天。
亚叶酸：参与叶酸循环，辅助改善同型半胱氨酸代谢，口服剂量为 1mg/kg/ 天。
左卡尼汀：促进甲基丙二酸等有机酸的排泄，减轻毒性作用，口服剂量为 50mg/kg/ 天。
高血压和肺动脉高压：如本文患儿使用氨氯地平（钙通道阻滞剂）、卡托普利（ACEI 类药物）、氢氯噻嗪（利尿剂）控制血压，西地那非（磷酸二酯酶抑制剂）降低肺动脉压力。
呼吸支持：对于低氧血症患者，给予鼻导管吸氧或无创通气，严重时需机械通气。
营养支持：保证充足的能量和蛋白质摄入，避免高蛋白饮食加重代谢负担，同时注意补充维生素和矿物质，改善营养不良（如本文患儿体重偏轻，需在治疗过程中监测生长发育）。
（二）预后影响因素：诊断时机是关键MMA-CblC 的预后与诊断和治疗时机密切相关：
早诊断、早治疗：无论是早发型还是晚发型病例，若能在症状出现早期明确诊断并启动规范治疗，多数患者的病情可得到有效控制，多器官损伤（如肺部病变、肾脏损伤、肺动脉高压）可部分或完全逆转，如本文患儿经过 1 个月治疗后，肺部症状、血压、肾功能均恢复正常。
延误诊断：若因误诊或漏诊导致治疗延迟，可能出现不可逆的器官损伤，如严重的神经系统后遗症（智力低下、脑瘫）、慢性肾功能衰竭、肺纤维化等，甚至危及生命。
此外，基因突变类型也会影响预后：如c.271dupA（欧洲常见）和 c.331C>T（法裔加拿大人、阿卡迪亚人、卡津人常见）突变多与早发型重症相关，预后较差；而c.394C>T 突变（在葡萄牙、意大利、阿拉伯及亚洲人群中常见）多与晚发型相关，预后相对较好。
（三）长期随访：监测病情变化，调整治疗方案MMA-CblC 患者需长期随访，监测指标包括：
生化指标：定期检测血浆同型半胱氨酸、血浆和尿液甲基丙二酸水平，评估代谢控制情况，根据结果调整药物剂量。
器官功能肺部：定期复查胸部 CT 和肺功能，监测肺部病变变化；通过超声心动图监测肺动脉压力。
肾脏：定期检测尿常规、肾功能（血肌酐、尿素氮），评估肾脏损伤是否进展。
神经系统：定期进行神经发育评估（儿童）或认知功能评估（成人），及时发现潜在的神经系统问题。
生长发育：儿童患者需定期监测身高、体重，评估营养状况，调整饮食方案。
长期随访不仅能及时发现病情变化，还能为治疗方案的优化提供依据，是改善患者长期预后的重要保障。
拓宽诊断思路：对于不明原因的弥漫性肺病（尤其是儿童患者），无论是否有神经系统症状，都应将 MMA-CblC 等遗传性代谢病纳入鉴别诊断范围，避免仅局限于感染性疾病或自身免疫性疾病。
重视生化筛查：当患者出现 “弥漫性肺病 + 多系统受累（如高血压、蛋白尿、大细胞性贫血）” 时，应及时检测血浆同型半胱氨酸和尿甲基丙二酸水平，这两项指标是提示 MMA-CblC 的重要 “线索”。
基因检测的价值：对于生化指标异常的患者，尽早进行 MMACHC 基因检测，可明确诊断，同时为家族遗传咨询提供依据（如明确父母是否为携带者，指导后续生育）。
推动新生儿筛查：临床医生应积极呼吁将甲基丙二酸血症纳入全国新生儿筛查项目，通过早筛查、早诊断、早治疗，降低该病的致残率和死亡率。
多学科协作的重要性：MMA-CblC 涉及呼吸、儿科、遗传代谢、心血管、肾内科等多个学科，多学科协作（MDT）可实现更全面的诊断和治疗方案制定，尤其对于复杂病例（如本文中伴肺动脉高压的患儿），MDT 能显著改善诊疗效果。
来源：沈凌医生
