摘要：“神药！”对EGFR敏感突变（19Del或21 L858R）非小细胞肺癌（NSCLC）患者来说，第三代靶向药奥希替尼的出现带来了生命的希望，打破了一线治疗中难以逾越的生存期（OS）“魔咒”[1]。
作者：Tony
“神药！”对EGFR敏感突变（19Del或21 L858R）非小细胞肺癌（NSCLC）患者来说，第三代靶向药奥希替尼的出现带来了生命的希望，打破了一线治疗中难以逾越的生存期（OS）“魔咒”[1]。
不过，伴随着患者“活得更久”的朴素需求，以及单药治疗耐药困局的出现，EGFR突变NSCLC患者的一线治疗推荐也在向“组合拳”方向转变，越来越多的临床试验正在研究联合疗法的效果。
结合最近登上头条新闻的“埃万妥单抗+兰泽替尼（MARIPOSA研究）”，以及“奥希替尼+化疗（FLAURA-2研究）”等研究，一起再来盘点下EGFR经典突变NSCLC一线治疗的新进展。
埃万妥单抗（EGFR/MET双抗）与兰泽替尼（三代EGFR-TKI）的联合方案在多项研究中展示了其作为一线治疗新标准的潜力，于今年8月5日在我国获批用于EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗。
MARIPOSA研究对比了“埃万妥单抗+兰泽替尼”与奥希替尼单药一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC的疗效与安全性。近日，该研究的最终OS数据登刊《新英格兰医学》，结果显示，埃万妥单抗+兰泽替尼组的中位OS超4年，相比奥希替尼组延长超1年，表明其中位OS至少可达到48.7个月，这一OS数据显示出具有统计学显著和临床意义的改善（HR=0.75，P
MARIPOSA研究的OS数据
亚洲人群与全球总人群具有一致OS获益趋势。此外，既往研究披露的亚洲人群中位无进展生存期（PFS）数据表明，埃万妥单抗+兰泽替尼能为EGFR经典突变晚期NSCLC初治患者带来27.5个月的中位PFS，较奥希替尼组延长了9.2个月（HR=0.65）[3]。
埃万妥单抗+兰泽替尼也展现出持久的颅内病灶控制能力，3年颅内PFS率是奥希替尼组的两倍（36% vs. 18%），中位颅内缓解持续时间（DoR）也更长（35.7个月 vs. 29.6个月）。
安全性方面，根据目前已披露数据治疗相关不良反应多为1-2级，且主要发生在前4个月，表明其长期治疗具有可行性。但因为埃万妥单抗+拉泽替尼是两药联用，所以可能产生比奥希替尼单药更多的副作用，而且其较高的静脉血栓栓塞发生率值得警惕。
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三代靶向药联合化疗：探索最佳应用模式
奥希替尼+化疗，生存期也达到4年
FLAURA-2研究旨在探索对于携带EGFR敏感突变的局晚期或转移性NSCLC患者，在当前标准治疗奥希替尼基础上，进一步联合含铂双药治疗的疗效及安全性。
今年世界肺癌大会（WCLC 2025）公共了该研究的最终OS分析[4]。与奥希替尼单药相比，“奥希替尼+化疗”在OS方面展现出统计学显著且具有临床意义的改善（HR=0.77，p=0.02，数据成熟度57%），患者的死亡风险降低了23%。联合组的中位OS达到47.5个月，约4年的生存期相较单药组的37.6个月显著延长。此外，生存曲线在早期分开后持续保持分离，联合治疗组在 2 年、3 年和 4 年时的 OS 率均更高（2 年：80% vs 72%；3 年：63% vs 51%；4 年：49% vs 41%）。
奥希替尼+化疗组与奥希替尼单药组的生存获益曲线
一线联合治疗不仅显著改善了总人群 OS，且在各预设亚组呈现一致的生存获益趋势，包括不同种族、年龄、EGFR 突变类型以及基线是否存在脑转移的患者。值得关注的是，奥希替尼单药组的患者在疾病进展后，约72%的患者接受了含铂化疗，但联合治疗组仍展现出明确的 OS 优势，这表明，一线即采用奥希替尼联合化疗相较于序贯治疗可带来更优的 OS 结局。
广东省人民医院的吴一龙教授在朋友圈中也提到了FLAURA-2 研究：“2023年在新加坡的世界肺癌大会上，首次报道了无进展生存时间的阳性结果，之后大家都在等总生存的结果。两天后的今天，终于等来了最终的结果：阳性！联合化疗组比奥希替尼单药组提高了1年的生存时间（47.5个月：37.6个月）。毫无悬念，大家都确认这一结果是能够改变临床实践的！新加坡的Daniel在讨论中也解释了为什么加上化疗能胜出，主要是一开始有效深度好，还有脑转移控制的好等。”
同时，对于未来该如何选择一线治疗方案，吴教授认为：“最需要的是要确定哪些患者需要联合治疗哪些需要单药治疗。目前看来，还是脑转移这一组不管是PFS还是OS都有获益，理所当然应该是优选联合化疗的。”而他一贯坚持的观点是，一种带来更多毒性的方法应用于临床，那要综合患者疗效、毒性、生活质量、患者诉求、费用这几个方面来综合选择。
阿美替尼+化疗，中位PFS为28.9个月
AENEAS-2研究评估了国产三代靶向药阿美替尼联合化疗对比阿美替尼单药一线治疗EGFR敏感突变的局晚期或转移性NSCLC的有效性和安全性。
2025年美国癌症研究协会年会（AACR）公布的结果显示[5]，联合治疗组的中位PFS较单药组延长10个月，为28.9个月 vs. 18.9个月，疾病进展或死亡风险降低了53%；联合治疗组的ORR达到93.2%，相比单药有明显提升；中位OS数据尚未成熟，但已呈现积极趋势，死亡风险降幅为56%。
阿美替尼+化疗组与阿美替尼单药组的PFS曲线
AENEAS2研究结果显示，该治疗模式可以为所有的EGFR敏感突变患者带来获益。亚组分析结果显示在预后相对较差的L858R患者和脑转移患者中也显示出优异的疗效获益，相比阿美替尼单药的PFS进一步提高，联合治疗模式有望成为该患者群体的优选之一。
不过无论是奥希替尼还是阿美替尼，在临床实践中更有意义的问题是需要判断出哪些患者仅接受三代靶向药单药一线治疗就够了，这样患者只需在家口服奥希替尼或阿美替尼等三代药，而不用到医院接受化疗。
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三代靶向药联合抗血管生成治疗：未来可期
抗血管生成药物与EGFR靶向药的联合旨在通过双重阻断VEGF和EGFR通路来延缓耐药，进而改善EGFR突变NSCLC患者的临床结局。FOCUS-A研究旨在探讨伏美替尼（三代EGFR-TKI）联合安罗替尼（抗血管生成药物）一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的抗肿瘤活性和安全性。
今年欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的数据显示[6]，伏美替尼联合安罗替尼一线治疗的ORR为80%，疾病控制率（DCR）为100%，所有患者均观察到肿瘤缩小。中位PFS为25.1个月，提示联合疗法可实现深度且持久的抗肿瘤疗效。
所有患者的疗效结果
值得注意的是，在中枢神经系统转移患者中，既往认为预后较差的L858R突变患者的ORR为100%，中位PFS达25.1个月，意味着即使患者出现脑转移且携带L858R突变，经联合方案一线治疗后仍可实现超过2年的PFS获益。
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有效率100%的“新兴治疗策略”
在今年WCLC会议现场，当同济大学附属东方医院教授周斐说出“客观缓解率（ORR）100%”这句话时，这个以前在肿瘤药领域几乎不可能出现的数字也让全场为之沸腾。
数据来自国内百利天恒的iza-bren联合奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的治疗方案。ORR达到100%，意味着iza-bren（EGFR×HER3双抗ADC）联合奥希替尼可以对肿瘤深度杀伤且实现杀伤肿瘤全员应答，除了克制EGFR突变细胞还能克制那些潜在的耐药细胞，有利延缓耐药[7]。
目前的数据显示12个月PFS率为92.1%，12个月总生存率为94.8%，即治疗1年时绝大部分患者肿瘤仍然受到控制，都活得好好的，进一步佐证耐药的延缓。
iza-bren联合奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC II期研究主要疗效结果
ADC药物（抗体偶联药物）大家已不算陌生，是将能杀死肿瘤细胞的毒药，精准的送到肿瘤部位，相当于“有靶向的化疗”。iza-bren是靶向EGFR和HER3的新型双抗ADC。它不光瞄准肿瘤里的EGFR，还能同时锁定HER3，这就像一支队伍两面夹击，把癌细胞打得无处可逃。
目前包括 iza-bren联合奥希替尼在内的三项治疗EGFR突变NSCLC的临床研究正在中国及全球范围积极推进中，期待随着数据的不断积累与验证，iza-bren 能够为全球肿瘤患者带来切实的疗效获益，实现从科学创新到临床价值的成功转化！
除此之外，目前还有多项三代EGFR靶向药联合ADC、三代EGFR靶向药联合放疗等新型治疗方案在探索，如TROPION-Lung14研究正在探索Dato-DXd（TROP2 ADC）联合奥希替尼一线治疗的潜力，该研究设计已在2025年ELCC会议[8]上公布，结果值得期待；2025年ASCO会议研究显示[9]，奥希替尼联合放疗治疗伴有脑转移的患者的3年、5年和总体死亡率均更低，但中枢神经系统并发症和间质性肺病（ILD）发生风险更高，提示临床应用需权衡利弊。
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写在最后
目前如“埃万妥单抗+兰泽替尼”，以及“奥希替尼+化疗”等方案都表现出优于奥希替尼单药治疗的优势，但不同的联合方案各有特点，因为没有直接对比，尚不清楚哪些患者能从每种方案中获益最多。但有更多的治疗选择对患者来说终归是好事，EGFR突变NSCLC一线治疗方案的选择，应平衡治疗风险与预期获益，并结合疾病特征、治疗目标、偏好和经济负担进行综合考量。
总而言之，联合治疗方案的不断发展为晚期EGFR突变NSCLC患者提供了更多的选择，也促进更加个性化的治疗实现。未来几年，随着这些治疗方案在EGFR突变NSCLC积累更多应用经验和数据，并根据患者实际情况灵活调整治疗策略，方是延长生存的关键！
参考文献
[1] Ramalingam SS, et al. Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382:41–50.
[2] Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Overall Survival with Amivantamab–Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med.
[3] Lu S , Byoung CC, Jong-Seok L, et al. Amivantamab Plus Lazertinib vs Osimertinib as First-line Treatment Among Asian Patients With EGFR-mutated, Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC): MARIPOSA Subgroup Analysis. 2023 ESMO Aisa. LBA10.
[4] Planchard D, Jänne PA, Kobayashi K, et al. First-line osimertinib + chemotherapy versus osimertinib monotherapy in EGFRm advanced NSCLC: FLAURA2 final overall survival. Oral presentation at: World Conference on Lung Cancer; September 6-9, 2025; Barcelona, Spain.
[5] S Lu, et al. 2025 AACR CT053.
[6] Baohui Han, T. Chu, G. Yu, et al. Firmonertinib (formerly furmonertinib) combined with anlotinib in patients with treatment-naive EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: updated results from FOCUS-A study. 2025 ELCC. Abstract 62P.
[7] Zhou F, et al. Phase II Study of Iza-Bren (BL-B01D1) Combo With Osimertinib in EGFR Mutated Locally Advanced or Metastatic NSCLC Patients. 2025 WCLC. OA10.04.
[8] Sarah Goldberg, et al. 2025 ELCC. Abstract 123TIP.
[9] Rafi Aibani, et al. ASCO 2025. Poster 8556.
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