摘要：近日，东南大学附属中大医院肾脏内科王彬教授团队在百年老牌顶级医学期刊The Journal of Clinical Investigation（JCI）发表题为《A gain-of-function mutation in ATP6V0A4 drives pr

近日，东南大学附属中大医院肾脏内科王彬教授团队在百年老牌顶级医学期刊The Journal of Clinical Investigation（JCI）发表题为《A gain-of-function mutation in ATP6V0A4 drives primary distal renal tubular alkalosis with enhanced V-ATPase activity》的重要研究成果。该研究首次报道了ATP6V0A4基因的功能获得性突变（p.V512L）导致一种新型肾小管疾病——远端肾小管碱中毒（distal renal tubular alkalosis, dRTAk），为肾小管酸碱平衡调控机制提供了全新视角。

该研究通过全外显子测序、生物信息学预测、分子动力学模拟、临床组织样本分析及体外功能实验等多维度验证，系统阐明了ATP6V0A4 p.V512L突变通过增强a4亚基稳定性、提升V-ATP酶活性，促进氢离子分泌，导致酸性尿和代谢性碱中毒。此外，该突变还引起溶酶体过度酸化、自噬流阻滞和细胞凋亡，进一步加剧肾小管损伤。

尤为重要的是，该突变呈常染色体显性遗传，与此前该基因功能缺失性突变导致的常染色体隐性遗传模式截然不同，拓展了ATP6V0A4基因的突变谱与表型谱。研究团队还通过人工智能辅助的虚拟筛选，成功鉴定出可特异性抑制V512L-a4突变体的小分子化合物F351，为未来开发靶向治疗药物提供了重要的先导化合物。

国际权威专家高度评价：Daniel Batlle教授在Kidney International发表专题评述

该研究迅速引起国际肾脏病学界的广泛关注。美国西北大学范伯格医学院肾脏病与高血压科主任、国际著名肾脏病学家Daniel Batlle教授在肾脏病学顶级期刊Kidney International发表专题评述，题为《Distal renal tubular alkalosis: a mirror image of distal renal tubular acidosis?》。

Batlle教授指出，该项研究首次提出了“远端肾小管碱中毒”（dRTAk）这一新型疾病概念，并将其视为经典远端肾小管酸中毒（dRTA）的“镜像”疾病。他强调，该发现不仅完善了肾小管酸碱调节的分子机制，也为理解V-ATP酶功能增益型突变所致疾病的临床表现提供了首个人类证据，具有里程碑式的科学和临床价值。

Daniel Batlle教授：肾脏病学领域的国际权威

Daniel Batlle教授现任美国西北大学范伯格医学院Earl M. Bane讲席教授、肾脏病与高血压科教授，是国际肾脏病学界最具影响力的学者之一。Daniel Batlle教授在糖尿病肾病、肾素-血管紧张素系统（RAAS）、肾小管性酸中毒（RTA）、高血压和酸碱平衡紊乱等领域做出了多项开创性贡献。他曾获美国肾脏病学会（ASN）杰出研究者奖、美国心脏协会（AHA）高血压理事会杰出科学家奖等多项荣誉，并长期担任Journal of the American Society of Nephrology、Kidney International、Hypertension等顶级期刊编委。作为一位高产出、高影响力的临床科学家，Batlle教授已发表论文400余篇，H指数超过100，培养了大量优秀的肾脏病学者，其学术成就和临床见解深受国际同行认可。（编辑王倩 校对刘敏 编审程守勤）

来源：东南大学中大医院