Cell | 张斌等发现阿尔茨海默病中脑细胞通讯失灵的蛋白质互作用密码

摘要：阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型。尽管有少数药物如 Lecanemab 和 Aducanumab 在减少脑内 β- 淀粉样肽（ Aβ ）以及减缓早期阿尔茨海默病患者的认知下降方面表现出一定的疗效，但大多数阿尔茨海默病的实验性药物均告失败。病理学上，阿尔茨海默

阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型。尽管有少数药物如 Lecanemab 和 Aducanumab 在减少脑内 β- 淀粉样肽（ Aβ ）以及减缓早期阿尔茨海默病患者的认知下降方面表现出一定的疗效，但大多数阿尔茨海默病的实验性药物均告失败。病理学上，阿尔茨海默病的特征是神经原纤维缠结、变性神经突、大量细胞外 Aβ 纤维以及炎症的积累。然而，散发性阿尔茨海默病，尤其是晚发性阿尔茨海默病的病因，仍然知之甚少。

蛋白质组学为阐明阿尔茨海默病的发病机制提供了关键途径，因为蛋白质表达的改变比基因或转录组水平的变化更直接地与表型结果相关。但在阿尔茨海默病中成千上万个蛋白质的相互作用的整体架构及调控细节尚未有完整而有效的描述。

2025年9月25日，美国依坎西奈山医学院的张斌教授团队, 美国圣祖德儿童研究医院的彭隽敏团队，和美国明尼苏达大学的蔡东明团队在Cell以Multiscale Proteomic Modeling Reveals Protein Networks Driving Alzheimer's Disease Pathogenesis（多尺度蛋白质组学建模揭示驱动阿尔茨海默病发病机制的蛋白质网络）为题发表研究性论文，解决了上述问题，构建了蛋白质在阿尔茨海默病中的网络模型，揭示了阿尔茨海默病的发病新机制和新的蛋白质靶点。

通过整合来自易受疾病影响的脑区的大规模匹配蛋白质组和遗传学数据，构建了阿尔茨海默病的多尺度蛋白质组网络模型。这些模型揭示了详细的蛋白质相互作用结构，并鉴定出参与阿尔茨海默病进展的潜在关键驱动蛋白。一个与阿尔茨海默病最相关的子网络捕捉到了胶质细胞 – 神经元的相互作用。这个子网络处于整个蛋白质网络的中心。作为该胶质 – 神经元网络中的一个关键驱动蛋白， AHNAK 在基于人类诱导多能干细胞的阿尔茨海默病模型中得到了实验验证。下调 AHNAK 不仅挽救了神经退行性变，还引发了蛋白质组学的变化，这些变化重现了在人类大脑蛋白质组因果网络中观察到的结果，从而证明了多尺度蛋白质组学建模在阿尔茨海默病研究中的强大作用。

这种对失调的蛋白质调控网络及关键驱动蛋白的系统性鉴定，为开发创新性的阿尔茨海默病治疗策略奠定了基础。