摘要：胰岛素周制剂依柯胰岛素自问世以来，凭借着“一周一次”的便捷性、良好的疗效和安全性受到医患的广泛关注。近日，
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导语：胰岛素周制剂依柯胰岛素自问世以来，凭借着“一周一次”的便捷性、良好的疗效和安全性受到医患的广泛关注。近日，《基础胰岛素周制剂依柯胰岛素治疗2型糖尿病临床应用专家指导建议（2025版）》（后文简称“建议”）[1]新鲜出炉，为临床依柯胰岛素的应用提供了重要的参考。本刊根据临床使用所关注的高频问题整理《建议》的要点内容，以飨读者。依柯胰岛素是一种长效的基础胰岛素类似物，基于人胰岛素序列修饰改造而来（图1）。侧链可与白蛋白强效且可逆地结合，调节与受体的亲和力，减慢受体介导的清除；也可减慢受体介导的清除，同时提高分子稳定性，减少酶降解[1]。图1.依柯胰岛素的分子结构示意图。在B29位的赖氨酸上通过“连接子-间隔子(L-γ谷氨酸-2x寡聚乙二醇)”连接20碳脂肪酸侧链,还对人胰岛素的3处氨基酸进行了替换,将A14位的酪氨酸替换为谷氨酸、B16位的酪氨酸替换为组氨酸、B25位的苯丙氨酸替换为组氨酸
依柯胰岛素通过强效且可逆地结合白蛋白在循环中形成储库，并在1个给药间隔内从白蛋白结合储库中缓慢、稳定地释放，发挥持续平稳的降糖作用。所有在储库中与白蛋白结合的依柯胰岛素并无活性，仅少量释放到循环中的游离依柯胰岛素才有活性，能够与受体结合激活信号通路，发挥降糖作用。值得注意的是，稳态时依柯胰岛素最大血清浓度（血清白蛋白浓度不影响依柯胰岛素的临床疗效[1]药代动力学（PK）结果显示，依柯胰岛素的半衰期长达196 h，每周给药1次，3~4周达到临床稳态（即依柯胰岛素血清浓度达到最高浓度的 90%以上）。依柯胰岛素通过强效且可逆地结合白蛋白在循环中形成储库，所有在储库中与白蛋白结合的依柯胰岛素无活性，仅少量释放到循环中的游离依柯胰岛素有活性，依柯胰岛素的药代动力学参数血药浓度为白蛋白结合药物与游离药物的总和，只有游离药物具有降糖作用；依柯胰岛素的药效动力学参数（如葡萄糖输注率）更能反应游离药物的水平，具有临床意义[1]。药效动力学（PD）结果显示，依柯胰岛素在稳态下1个给药间隔（1周）内降糖疗效均匀分布（图2），降糖疗效的分布以每日葡萄糖输注率曲线下面积（AUCGIR）在1周内的占比表示，依柯胰岛素每日AUCGIR在1周内的占比为12.0%~16.3%，与完全平均分布（即每日AUCGIR在1周内的占比为14.3%）的差异仅约±2%[1]。图2. 稳态下，依柯胰岛素每周一次给药，
降糖疗效日间分布接近平均
PK和PD结果均支持依柯胰岛素每周1次注射。此外，健康人群与肝肾功能损害人群之间、不同注射部位（大腿、腹部和上臂）之间，依柯胰岛素的暴露量未见有临床意义的差异，血清白蛋白浓度对依柯胰岛素总暴露无影响。提示依柯胰岛素PK/PD特征不受注射部位及肝肾功能状态影响[1]。依柯胰岛素在T2DM患者中开展的3a 期系列临床研究（ONWARDS 1~5）中，比较了依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂（甘精胰岛素 U100、德谷胰岛素、甘精胰岛素 U300）的降糖疗效和安全性。在疗效方面，无论是口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者起始依柯胰岛素治疗，还是由基础胰岛素日制剂转换为依柯胰岛素治疗，依柯胰岛素可使糖化血红蛋白（HbA1c）自基线降低0.93%~1.68%，疗效非劣于基础胰岛素日制剂 ，其中ONWARDS 1、2、3、5 研究进一步确认了其降低HbA1c的优效性（表1）[1]，即无论作为口服降糖药控制不佳者的起始治疗，还是基础胰岛素日制剂（甘精胰岛素U100/U300、德谷胰岛素）联合口服降糖药方案的转换治疗，依柯胰岛素均能显著降低HbA1c（降幅0.93%~1.68%），且疗效优于基础胰岛素日制剂。表1.依柯胰岛素在T2DM患者中开展的主要研究结果（降糖疗效）
表2.依柯胰岛素在T2DM患者中开展的主要研究结果（安全性）
第五问：依柯胰岛素控糖平稳吗？
葡萄糖在目标范围内时间（TIR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）和葡萄糖低于目标范围时间（TBR）是CGM的三大核心指标。通过CGM评价依柯胰岛素的疗效与安全性，结果显示，在既往未使用过胰岛素治疗的T2DM 患者中，依柯胰岛素治疗的TIR显著优于甘精胰岛素U100。在既往已使用胰岛素治疗的T2DM 患者中，依柯胰岛素的 TIR 和甘精胰岛素 U100、德谷胰岛素相当。起始依柯胰岛素治疗0~2 周 TIR 即开始稳步增加、TAR稳步降低，随后达到并维持在推荐的控制目标范围内，而TBR始终维持在目标范围内[1]。在ONWARDS 9中，起始治疗2周内TIR即稳步升高、TAR稳步下降，随后达到并维持目标水平，TBR始终保持在安全范围内（图3），92%的患者血糖变异系数（CV%）达到目标（CV%≤36%），提示依柯胰岛素能够平稳控糖[2]。图3. ONWARDS 9：TIR、TBR和TAR表现
第六问：依柯胰岛素治疗患者更满意吗？
我国糖尿病患者胰岛素治疗存在起始延迟、起始治疗后剂量调整不足以及依从性不佳等诸多问题。其中，每日 1 次或多次注射、治疗方案复杂是导致上述问题的重要原因之一。ONWARDS 1~5 研究事后分析提示，依柯胰岛素每周仅注射一次，有助于减少注射负担。医师调查和患者报告的结局均显示治疗满意度和依从性显著提高，93.7%的患者倾向于选择周制剂，而倾向选择日制剂者仅占3.9%（图4）。选择的主要原因是注射频次少、使用方便和更好地控制血糖[1]。图4.ONWARDS 1~5 研究事后分析：
治疗满意度、依从性和胰岛素使用偏好
结语：依柯胰岛素实现了将注射频率从每日1次降至每周1次，在获得与基础胰岛素日制剂相似的安全性的同时，在口服降糖药控制不佳者的起始治疗方案和基础胰岛素日制剂（甘精胰岛素U100/U300、德谷胰岛素）联合口服降糖药的治疗方案中，相较于基础日制剂，都体现了更优的降糖疗效，注射次数更少，患者依从性更佳，为T2DM患者提供了全新的基础胰岛素治疗选择。在临床实践中，T2DM患者如何更好地应用依柯胰岛素呢？下期内容将介绍《建议》中依柯胰岛素具体应用的相关内容，敬请期待。
本文由诺和诺德公益支持，仅用于为医疗卫生专业人士提供糖尿病诊疗等专业内容。
参考文献：
1.母义明，等.基础胰岛素周制剂依柯胰岛素治疗2型糖尿病临床应用专家指导建议（2025版）[J].中华糖尿病杂志, 2025, 17(9): 1110-1116.
2.Bergenstal RM, et al. Diabetes Technol Ther. 2025 Jul;27(7):527-536.
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来源：医脉通内分泌科
