沈波教授：加强癌痛管理，关注阿片类药物临床应用新进展

摘要：阿片类药物作为中重度疼痛治疗的核心药物，在癌痛管理及慢性疼痛治疗中具有不可替代的地位。近年来，随着新型阿片药物的研发和临床应用的深入，其在镇痛效果、剂型创新、防滥用技术等方面取得了显著进展。在中国临床肿瘤学会（CSCO）肝胆胰肿瘤大会暨第十五届胰腺癌上海论坛、

编者按：阿片类药物作为中重度疼痛治疗的核心药物，在癌痛管理及慢性疼痛治疗中具有不可替代的地位。近年来，随着新型阿片药物的研发和临床应用的深入，其在镇痛效果、剂型创新、防滥用技术等方面取得了显著进展。在中国临床肿瘤学会（CSCO）肝胆胰肿瘤大会暨第十五届胰腺癌上海论坛、长三角肿瘤专科联盟年会上，中国抗癌协会理事、江苏省肿瘤医院内科主任沈波教授在主题报告中，系统梳理阿片类药物的分类、临床应用现状与新进展，以期为临床工作者提供参考。

阿片类药物综述及消耗现状

癌痛管理现状

2018年，国际权威肿瘤学期刊《临床医师癌症杂志》（CA: A Cancer Journal for Clinicians，简称CA）连续发表两篇关于癌痛管理的重要文章，分别针对医务工作者和患者，系统回顾了近40年特别是近15年来美国在癌痛管理方面的工作[1-2]。文章指出，尽管2007年至2013年间美国癌痛治疗不充分的情况下降了约25%，但仍有约1/3的癌痛患者疼痛未得到合理治疗。阻碍癌痛合理管理的主要原因包括癌痛全程管理不充分、临床医生水平有限以及患者、种族和社会经济地位差异等。针对患者，《CA》提出了专业的疼痛管理建议，包括告知患者疼痛治疗是癌症治疗的重要组成部分，鼓励患者充分向医护人员报告疼痛情况，尽早镇痛，并建议患者坚持撰写“疼痛日记”。

癌痛治疗原则

我国《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》明确了癌痛治疗的原则为综合治疗，主要包括病因治疗、药物治疗和非药物治疗。药物治疗是各种疼痛治疗中的主要手段，也是最基本、最常用的方法。药物治疗可达到消除或控制疼痛病因或致痛因素、维持机体内环境稳定、减轻或缓解患者痛苦、提高生活质量的目的。药物治疗需遵循五项基本原则：口服给药、按阶梯给药（三阶梯改良）、按时给药、个体化给药、注意具体细节。

近年来，癌痛治疗从三阶梯向四阶梯演进。1986年世界卫生组织（WHO）提出三阶梯给药方案，2018年《CA》更新为四阶梯治疗方案，新增了区域阻滞技术、患者自控镇痛（PCA）、神经损毁和鞘内药物输注系统等微创介入治疗[3]。

阿片类药物的作用机制

阿片类药物一直是疼痛管理的基础。我国《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》指出：阿片类药物是中重度疼痛治疗的首选药物[4]；欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、日本姑息医学会（JSPM）也推荐强阿片类药物作为中重度癌痛的起始治疗药物[5-6]。目前临床常用的阿片类药物主要包括口服、注射以及经皮、经黏膜给药的剂型[7]。

阿片类药物通过多重机制抑制疼痛：在突触前水平，通过抑制Ca²⁺内流，减少P物质等疼痛神经递质的释放；在突触后水平，通过增强K⁺外流，引起神经元超极化，降低其兴奋性，从而抑制疼痛信号传递。此外，阿片类药物还可通过作用于边缘系统等高位中枢，调节疼痛情绪反应，减轻不适感。其治疗作用的核心在于抑制中枢敏化，减少脊髓水平的异常兴奋信号，阻遏病理性疼痛记忆的形成，从而打破疼痛恶性循环，实现有效镇痛[8]。

我国阿片类药物消耗情况

根据国际麻醉药品管制局（INCB）2019-2023年度报告，全球吗啡消耗量中欧洲占39.1%，美国占34.1%。中国2022年吗啡消耗量是2012年的1.8倍，十年间虽有显著增长，但在全球占比仅从2.94%增至5.60%[9]。截至2025年3月的INCB数据显示，中国阿片类药物S-DDD（统计用限定日剂量）在全球排名第115位，在亚洲排名第30位[10]。

在人均消耗量方面，INCB采用每百万居民每日统计限定日剂量（defined daily doses, DDD）作为衡量指标，若数值小于100，则被视为严重使用不足。2021—2023年间，中国人均麻醉药品消耗量排名第115位，数值仅为160。若排除主要用于成瘾治疗的美沙酮，则专门用于疼痛治疗的阿片类镇痛药物的S-DDD进一步降至129，明显低于国际水平，属于严重使用不足状态。

临床常用的阿片类药物简介

阿片类药物分类

阿片类药物可根据物质来源、化学结构、对阿片受体作用性质以及医疗用途与成瘾潜能进行分类。按作用性质可分为阿片受体激动剂（如吗啡）、部分激动剂（如丁丙诺啡）和拮抗剂（如纳洛酮）。按医疗用途可分为无医疗用途高成瘾类（如海洛因）、有医疗用途高成瘾类（如吗啡）、有医疗用途中度成瘾类（如可待因）以及成瘾度低或低滥用潜能类（如镇痛新、Buprenex）。

阿片类镇痛药的优点

临床试验表明，对非阿片类药物治疗效果不佳的患者，使用阿片类药物可以缓解疼痛。阿片类镇痛药具有多项优势：对多种疼痛、长期治疗有效；剂量无封顶效应且可调；不存在威胁生命的不可逆的靶器官毒性；在制剂成分、单剂剂量和剂型方面可选择性强。

我国《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》推荐常用癌痛治疗药物包括阿片生物碱及其衍生物（如吗啡、羟考酮、氢吗啡酮）、合成的阿片类药物（如芬太尼、美沙酮）以及复方制剂（如氨酚羟考酮、氨酚待因片）[4]。WHO推荐常用镇痛药物包括吗啡及其控缓释剂型、羟考酮及其控缓释剂型、芬太尼系列剂型、氢吗啡酮注射液及其缓释剂型等。

临床常用阿片类药物

1.吗啡

吗啡作为经典阿片药物，历经五代发展，从最初的不稳定形态逐步优化至稳定性最高的硫酸吗啡，其代表药物硫酸吗啡缓释片与阿片受体亲和力高，疗效增强。对于顽固性恶心、呕吐，吞咽困难或意识减退等不能口服的患者，还可通过直肠给药。

2.羟考酮

羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物，强阿片药物，主要与κ和μ受体结合，口服生物利用度高，与其他阿片类药物相比有明显优势。国产的盐酸羟考酮缓释片采用独特制剂工艺，从物理操作（可破坏性）、活性成分可提取性、防注射和防鼻吸等性能方面进行了升级，各性能与原研制剂相当，安全性更高，其原研制剂已成为美国唯一在售剂型。

3.氢吗啡酮

氢吗啡酮是吗啡的半合成衍生物，纯μ受体激动剂，镇痛疗效约为吗啡的5-10倍，不良反应较轻，且有改善情绪的作用。其注射剂起效快，口服缓释片作用持久，维持作用时间18~24h。

4.芬太尼

芬太尼是强效μ受体激动剂，镇痛疗效约为吗啡的100倍，脂溶性高、蛋白结合率高，生物利用度高，不良反应较吗啡轻，尤其是便秘和呼吸抑制发生率低。维持作用时间72h。是无法吞咽、恶性肠梗阻及严重肝肾衰竭患者的首选。

5.他喷他多

他喷他多是一种具有μ-阿片受体（MOR）激动和去甲肾上腺素再摄取抑制（NRI）双重作用机制的中枢镇痛药。

近年来，新型阿片药物的研发与应用不断推进。随着对阿片类药物药效学、药代动力学和药物基因组学理解的深入，其临床应用已从镇痛扩展至呼吸困难、咳嗽、难治性腹泻等症状的控制。

阿片类药物临床应用新进展

盐酸氢吗啡酮缓释片

2023年ASCO指南建议，对于即将开始阿片类药物治疗的患者，医生应提供任何经FDA或其他监管机构批准的药物，选择应基于药代动力学特征、用药途径、半衰期、神经毒性及费用等因素[11]。2018 年ESMO推荐，羟考酮和氢吗啡酮缓释片可有效替代吗啡缓释片，适用于中重度癌痛的维持治疗[12]。缓释制剂具有用药规律、减少给药次数、血药浓度稳定、延缓耐药、增加睡眠时间、减少疼痛对日常生活的影响、提高患者依从性等优点。

新一代阿片类口服长效缓释制剂盐酸氢吗啡酮缓释片，采用口服渗透泵缓释系统（OROS），药物进入胃肠道后，水分子通过半透膜进入含药层形成混悬液，助推层高分子材料吸水膨胀后产生释药动力，推动药物混悬液由激光孔缓慢释放[13-14]（图1）。

图1. 盐酸氢吗啡酮缓释片的结构及释药原理（引自讲者会议幻灯）

盐酸氢吗啡酮缓释片强效持久，口服效力是吗啡的5-10倍；单次口服后，血药浓度在用药后6-8h逐渐升高，并在约18-24h时保持稳定，其平均Tmax值约为13-16h；每日一次给药，明显减少给药次数，提高患者用药依从性[15]（图2）。

图2. 氢吗啡酮速释和缓释制剂单次给药药时曲线（引自讲者会议幻灯）

2023年国家药品审评中心（CDE）发布《阿片类口服固体仿制药防滥用药学研究技术指导原则（试行）》，与美国FDA2015年指南一致，指出防滥用技术包括物理/化学屏障、激动剂/拮抗剂组合、厌恶剂、新型给药系统等。盐酸氢吗啡酮缓释片联合使用“物理屏障”和“OROS缓释技术”两种药学技术，可有效防止滥用。

国内外氢吗啡酮缓释片临床研究对比见下表。研究显示，国产OROS氢吗啡酮缓释片在疗效和安全性方面与国外制剂产品一致，相比其他缓释制剂使用更加方便[16-17]。

表1. 国内外氢吗啡酮缓释片III期临床试验对比总结

（引自讲者会议幻灯）

表2.国内外氢吗啡酮缓释片临床研究对比

（引自讲者会议幻灯）

他喷他多片

他喷他多作为兼具μ- 阿片受体（MOR）激动与去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制双重作用的阿片类镇痛药，其创新机制打破了传统药物的单一靶点局限[18]（图3）。其双重作用机制可多靶点协同镇痛，特别是针对复杂疼痛（如神经病理性疼痛）能够提供更全面的镇痛效果；不良反应轻，耐受性好，显著降低阿片类药物胃肠道不良反应，药物相互作用少。轻度肝损伤、轻中度肾损伤无需调整剂量，中度肝损伤低剂量降低频率给药。作为强效阿片类镇痛药，循证医学证据表明他喷他多在缓解疼痛上和羟考酮相当。

图3. 他喷他多作用机制（引自讲者会议幻灯）

他喷他多属于第三梯队强效阿片类镇痛药，被多项国内外指南与共识推荐用于中重度癌痛，尤其适用于神经病理性疼痛的单独或联合治疗[19-21]。

总结

尽管我国阿片类药物消耗量近年来有所提升，但相对于庞大的癌症发病和存活人群以及疼痛流行病学数据，癌痛管理工作仍任重道远。临床医生应深入理解疼痛的病理生理机制，掌握镇痛药物的药理学特性，根据药物作用机制合理选择药物，提倡联合用药与个体化治疗，追求最大疗效与最小不良反应。

片剂是目前临床最常用的阿片类药物剂型，不同剂型的新的阿片药物逐渐上市，为我们提供了更多的选择，应根据临床具体情况选用药物及给药途径。防滥用特性是指即使不能完全避免滥用，但也能够有效地阻止滥用。随着新型剂型和防滥用技术的不断发展，阿片类药物在临床中的应用将更加安全、有效、便捷。

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