摘要：肾脏再生一直是科学家们苦心研究的重要领域之一。最近，一项发表在《Cell Stem Cell》杂志上的研究，为我们带来了迄今为止最接近真实肾脏的实验室成果——高度逼真的肾脏类器官。

肾脏再生一直是科学家们苦心研究的重要领域之一。最近，一项发表在《Cell Stem Cell》杂志上的研究，为我们带来了迄今为止最接近真实肾脏的实验室成果——高度逼真的肾脏类器官。

文章介绍

题目：空间模式化的肾脏组装体重现了祖细胞的自组装，并实现了高保真的体内疾病建模

杂志：Cell Stem Cell

影响因子：20.4

发表时间：2025年9月

从“粗糙”到“逼真”：肾脏类器官的飞跃

肾脏，作为人体的“血液净化器”，其结构复杂程度仅次于大脑。它由无数微小的管道组成，这些管道负责过滤血液，回收水分和其他必需物质。

长期以来，科学家们一直尝试利用干细胞在实验室中培育肾脏，但之前的成果大多只是“粗糙的近似品”，远远达不到真实肾脏的复杂程度。

然而，就在最近，来自美国南加州大学的干细胞生物学家Zhongwei Li及其团队，通过不断尝试不同的化学混合物作为干细胞的培养基，成功培育出了具有更复杂管道网络的肾脏类器官组装体。

△ Zhongwei Li教授简介。

这些1毫米宽的迷你结构，不仅在基因活性模式上与新生小鼠的肾脏相似，还能像真正的肾脏一样分泌激素，并且在移植到小鼠体内后，能够迅速与小鼠的循环系统连接，开始过滤血液并排出尿液。

△ Zhongwei Li团队使用人类干细胞培育了肾脏类器官，具有肾小球（紫色）——真实肾脏中过滤血液的基本单位。

肾脏类器官的“成长历程”

肾脏类器官的培育过程，就像是在微观世界里搭建一座精妙的建筑。首先从肾脏干细胞入手，这些干细胞就像是建筑的基石，具有分化成多种细胞类型的能力。

在合适的化学环境刺激下，干细胞逐渐分化出肾脏的关键结构，如肾单位和集合管，它们分别负责过滤血液和重吸收水分及钠离子。

通过将扩增的SIX2-GFP+小鼠肾单位祖细胞（NPC）和Hoxb7-Venus+小鼠输尿管祖细胞（UPC）共培养，形成具有空间结构的小鼠肾类器官组装体。

△ 小鼠肾类器官培养的示意图。NPC，肾单位祖细胞；UPC，输尿管祖细胞；IPC，间质祖细胞。

△ 第3天和第21天小鼠肾类器官的Hoxb7-Venus荧光图像。比例尺，200微米。

△ 第24天小鼠肾类器官的明场图像。比例尺，500微米。

该结构模拟了体内肾脏的发育过程，包括肾单位的形成和集合管的融合。肾类器官在体外培养过程中逐渐成熟，形成具有多种肾脏细胞类型和功能的三维结构。

△ 小鼠肾类器官的免疫荧光图像，显示了肾单位和集合管的形成。图D显示了肾单位的形成，图E显示了集合管的形成。

△ 图F：第30天小鼠肾类器官的免疫荧光图像，展示了成熟的肾类器官结构，包括肾单位和集合管的连接。图G：小鼠肾类器官中不同肾单位段的标记，包括近曲小管（PT）、髓袢降支（dLOH）、髓袢升支（aLOH）和远曲小管（DN）。

△ 展示了远曲小管与集合管的连接，表明肾单位与集合管的融合。

△ 小鼠肾类器官中不同间质细胞类型的标记，包括MEIS1/2/3+间质细胞、ACTA2+平滑肌细胞和PDGFRB+间质细胞。

与以往的类器官相比，Zhongwei Li团队培育的类器官在成熟度上有了显著提升。它们不仅能够形成稀释的尿液，还能在基因表达上更接近真实肾脏。

更重要的是，这些小鼠肾类器官在移植到小鼠体内后，能够与小鼠的血液循环系统无缝对接，这在以往的肾脏类器官研究中是难以实现的。

△ 展示了将小鼠肾类器官移植到NSG小鼠肠系膜中的实验方案示意图。

△ 移植后14天的小鼠肾类器官明场和Six2-tdT荧光图像，显示了类器官的生长和囊泡形成情况。

△ 移植后14天的小鼠肾类器官的免疫荧光分析，显示了肾单位和集合管的发育情况。

△ 通过多光子显微镜成像技术，展示了小鼠肾类器官中肾小球的灌注情况。显示了肾小球毛细血管（GC）和鲍曼囊（BC）中荧光素的分布。

通过将人肾类器官组装体移植到免疫缺陷的NSG小鼠体内，研究人员观察到人肾类器官在小鼠体内能够继续生长、发育并形成具有功能的肾脏结构，包括肾小球的滤过功能、肾小管的重吸收功能以及内分泌功能。

此外，人肾类器官在小鼠体内还表现出良好的血管化和尿液生成能力，这些结果表明人肾类器官在体内能够达到较高的成熟度，并具备多种肾脏功能。

△ 图A：展示了人肾类器官移植到NSG小鼠肾包膜下的实验方案示意图。图B：移植后14天的人肾类器官的免疫荧光图像，显示了肾小球的发育情况，包括NPHS1+足细胞和PDGFRB+系膜细胞。图C：展示了人肾类器官中人类和小鼠来源的血管内皮细胞（CD31+）的分布情况。图中显示了部分肾小球的毛细血管完全由人类细胞构成，部分由人类和小鼠细胞共同构成。图D：定量分析了人肾类器官中人类和小鼠来源的血管内皮细胞的比例。图E：展示了人肾类器官中肾小管的发育情况，包括肾小管的延伸和与中央集合管的连接。

这种疾病模型的构建，为研究肾脏疾病的发病机制和寻找治疗方法提供了全新的视角。以前，科学家们只能通过观察患者的实际病情或在动物模型中进行研究，但这些方法都存在一定的局限性。

而如今，通过在实验室中培育出具有疾病特征的肾脏类器官，科学家们可以在微观层面上更深入地了解疾病的本质。

从实验室到临床：还有多远的路要走？

尽管这些肾脏类器官在结构和功能上取得了巨大进步，但要实现真正的肾脏移植，还有很长的路要走。

首先，目前的类器官虽然能够与小鼠的血液循环系统连接，但它们排出的尿液仍然比正常尿液稀薄。这是因为类器官缺乏使肾脏能够浓缩液体的结构。

其次，类器官的内部组织结构仍然不够完善，无法完全模拟真实肾脏的复杂性。

此外，另一个巨大的挑战是如何让类器官发育出能够输送血液进出肾脏以及将尿液输送到膀胱的管道。这不仅需要精确的细胞分化，还需要细胞之间复杂的相互作用。

不过，Zhongwei Li和他的同事们对解决这些问题充满信心，他们预测在未来5年内，有望培育出可供动物移植的肾脏替代品。

小结

肾脏再生技术的发展，不仅为肾病患者带来了希望，也为整个医学领域带来了新的机遇。如果实验室培育的肾脏能够成功应用于临床，那么器官短缺的问题将得到极大缓解，许多等待肾脏移植的患者将不再需要漫长的等待。

然而，我们也必须清醒地认识到，这一目标的实现并非一蹴而就。除了技术上的挑战，伦理问题也是我们需要面对的重要课题。例如，使用干细胞进行器官培育是否符合伦理道德？如何确保这些技术不会被滥用？这些问题都需要我们在追求科学进步的同时，进行深入的思考和探讨。

尽管如此，我们仍然有理由对肾脏再生的未来充满期待。正如哈佛大学的肾病学家Joseph Bonventre所说：“实验室培育的肾脏可能是肾脏替代疗法的下一个重大突破。”

我们在短时间内已经取得了如此多的进步，未来一定能够克服重重困难，实现肾脏再生的梦想。

参考文献：

Huang B, Medina P, He J, et al. Spatially patterned kidney assembloids recapitulate progenitor self-assembly and enable high-fidelity in vivo disease modeling. Cell Stem Cell. 2025 Sep 17:S1934-5909(25)00328-5. doi: 10.1016/j.stem.2025.08.013.

来源：培养盒守护者