摘要：脂肪族羧酸结构多样、简单易得，并且广泛存在于天然产物、药物分子、农用化学品和生物活性分子中，因此具有重要的合成与生物学价值。近年来，过渡金属催化的C-H键官能团化已成为实现惰性脂肪族C-H键直接转化为各种C-C及C-杂原子键的有效策略。然而，游离羧酸的位点选择

脂肪族羧酸结构多样、简单易得，并且广泛存在于天然产物、药物分子、农用化学品和生物活性分子中，因此具有重要的合成与生物学价值。近年来，过渡金属催化的C-H键官能团化已成为实现惰性脂肪族C-H键直接转化为各种C-C及C-杂原子键的有效策略。然而，游离羧酸的位点选择性C-H键活化主要集中于β-位，要想实现更远端位点（如：γ-C-H键）的选择性官能团化仍极具挑战性。在过去的十年里，余金权教授团队利用配体促进策略，推动了游离羧酸导向的C-H键活化，例如：奎宁环-吡啶酮配体介导的环烷烃羧酸的跨环γ-亚甲基C-H键芳基化和手性恶唑啉-吡啶酮配体参与的环烷烃羧酸的对映选择性δ-亚甲基C-H键芳基化（图1a），但是这些反应仅限于碳环底物。另一方面，苯并环丁烯（BCB）骨架不仅是生物活性天然产物和药物分子中常见的特殊骨架，而且还可以经热诱导生成反应性的二烯片段，并广泛应用于复杂分子的组装、功能性聚合物和先进材料的设计中。目前，烯烃与苯炔之间的[2+2]环加成仍是获取BCB骨架的最常用方法之一，但是该方法存在区域选择性难以精确控制和底物范围有限等缺点。2022年，祝介平等人利用Pd(II)催化芳基硼酸与烯烃之间的[2+2]环化反应合成了β,γ-BCBs，但其使用相应的烯烃却无法获得更远端的γ,δ-BCB。

图1. 背景概述与本文工作。图片来源：Nat. Synth.

2023年，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的余金权教授团队利用酰胺-吡啶酮配体（图1b），成功实现了Pd催化脂肪族羧酸与二卤代芳烃的[2+2]环化反应并构建了一系列β,γ-BCB（Science, 2023, 380, 639-644, 点击阅读详细）。在此基础上，该课题组设想能否在无β-C-H键的情况下促进γ,δ-亚甲基官能团化，从而合成γ,δ-BCB酸。近日，他们报道了Pd(II)/双齿羧酸-吡啶酮体系催化的游离羧酸的γ,δ-亚甲基 C(sp3)-H键活化（图1c），随后与二卤代芳烃进行区域可控的[2+2]环化反应便可高效合成一系列γ,δ-苯并环丁烷（BCB）酸及其衍生物。相关成果发表在Nature Synthesis 上，第一作者是Liang Hu博士和博士研究生Jie-Lun Yan。

图2. 反应探索。图片来源：Nat. Synth.

首先，作者选择3,3-二甲基庚酸（1a）和1-溴-4-氯-2-碘苯（2a）为模板底物对反应条件进行优化（图2），结果显示无配体或使用单齿吡啶型配体（L1）、单齿吡啶酮配体（L2）和 N-乙酰基氨基酸配体（L3）时均未获得BCB产物，使用形成五元环螯合物的吡啶酮双齿配体（L4-L7）时形成痕量产物（

图3. 脂肪族羧酸的底物拓展。图片来源：Nat. Synth.

在最优条件下，作者对脂肪族羧酸的底物兼容性进行了研究（图3），结果显示不同长度的链烷基（3a-3f）、环己基（3e-3f）、芳基（3g-3k）、苯氧基（3l）、β-nBu（1m）取代的脂肪族羧酸甚至五元环状脂肪族羧酸（3n-3p）均能兼容该反应，以中等至良好的产率获得相应的BCB产物，并且所有产物均为单一的区域异构体和非对映异构体。然而，当含有β-C-H 键的脂肪酸在标准条件下进行反应时会发生β,γ-脱氢并生成主产物烯烃。其次，作者探索了溴碘代芳烃的底物范围（图4a），发现苯环上不同基团及不同位点（如：甲基（4b-4d）、氟（4e、4f）、氯（4g）、溴（4h、4i）、硝基（4j、4k）、醛基（4l）、羰基（4m）、酯基（4n）、酰胺（4o、4p））取代的溴碘代芳烃均能以中等至良好的产率获得相应产物，并且吸电子基团取代的底物（4j-4p）要比富电子基团取代底物的反应效果更好。值得一提的是，二溴芳烃（4a、4q-4s）、喹啉（4t）和噻吩（4u）衍生物、薄荷醇（4v）和半乳糖（4w）衍生的二卤代芳烃也能在标准条件下进行反应并获得所需的BCBs（图4b）和杂BCBs（图4c），尽管产率略有降低。

图4. 二卤代芳烃的底物拓展。图片来源：Nat. Synth.

接下来，作者探索了γ,δ-取代BCB酸衍生物的合成应用，具体而言：1）3a 和 N-甲基马来酰亚胺在高温下经环丁烷的电环化开环以及Diels–Alder反应，以55%的产率获得环化产物5（图5a），或者经Curtius 重排反应转化为具有合成价值的胺6（产率：72%）；2）从化合物7和8出发，经缩合和[2+2]苯环化反应两步转化便可实现生物活性分子10的简洁合成（图5b），进一步展现出该方法的实用性和多功能性。

图5. 合成应用。图片来源：Nat. Synth.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验，具体而言：1）氘代实验表明L13 促进了甲基和亚甲基 C-H 键的活化（图6a、6b），而且γ-亚甲基C-H活化后的β-H消除优于γ-甲基C-C或C-O键的形成，进而实现γ,δ-亚甲基C-H官能团化的选择性；2）用1H NMR 光谱监测底物1k的反应时，作者发现在标准条件下无二卤代芳烃时仅获得少量γ,δ-脱氢产物11（产率：5%，图6c），而无配体时未生成脱氢中间体11（图6d），这说明配体 L13 对 C-H 键活化步骤至关重要；3）当脱氢产物 11在标准条件下进行反应时，以23%的产率获得所需的BCB产物3k（图6e），而无配体时也能以17%的产率获得3k（图6f），进而表明该过程无需配体参与。

图6. 机理实验。图片来源：Nat. Synth.

在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图7）：首先，Pd(II)与羧基-吡啶酮配体配位形成INT-I，后者与底物进行反应，经γ-亚甲基C-H键裂解生成中间体INT-II，其发生β-H消除生成Pd(0)物种INT-III。另外，INT-I也可以与底物作用生成中间体INT-VII，进而实现γ-甲基C-H键断裂。然而，甲基C-H键活化是可逆的，并且β-H消除优于甲基C-C或C-O还原消除，因而实现了γ,δ-亚甲基C-H键官能团化的专一化学选择性。随后，Pd(0)物种与芳基碘发生分子间氧化加成并生成Pd(II)物种INT-IV，后者经碳钯环化形成中间体INT-V；其与芳基溴经分子内氧化加成生成Pd(IV)物种INT-VI。最后，INT-VI发生还原消除便可生成目标产物并再生Pd(II)物种，从而完成催化循环。

图7. 反应机理。图片来源：Nat. Synth.

总结

余金权教授课题组利用钯催化活化游离羧酸远端亚甲基 C(sp3)-H 键的策略，成功实现了γ,δ-亚甲基脂肪酸与二卤代芳烃的区域可控[2+2]苯并环化反应，高效地合成了一系列γ,δ-二苯并环丁烷（BCB）酸及其衍生物。特别的是，先前针对单脂肪羧酸的γ,δ-亚甲基C–H活化反应仅限于碳环底物，而本研究通过对碘/溴反应位点的差异性调控实现了区域控制。

Regiocontrollable [2 + 2] benzannulation of γ,δ-C(sp3)–H bonds with dihaloarenes using palladium catalysis

Liang Hu, Jie-Lun Yan, Yu-Kun Lin, Daniel A. Strassfeld, Jin-Quan Yu

Nat. Synth., 2025, DOI: 10.1038/s44160-025-00883-8

来源：X一MOL资讯