前献解泌第58期 | 徐冉教授与您共同探讨分子影像在前列腺癌风险分层和预后预测中的应用

摘要：本期与我们用声音见面的是中南大学湘雅二医院徐冉教授，他将与大家一同分享近期发表于《European Urology》杂志（影响因子：25.2）的有关利用前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）正电子发

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是中南大学湘雅二医院徐冉教授，他将与大家一同分享近期发表于《European Urology》杂志（影响因子：25.2）的有关利用前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）成像构建用于前列腺癌预后预测模型的研究。

研究背景

PSMA PET在检测肿瘤扩散方面具有超越传统影像学检查的准确性。因此，在过去十年中，PSMA PET在前列腺癌疾病分期和再分期中得到了广泛的探索与应用。前列腺癌分子影像标准化评估（prostate cancer molecular imaging standardized evaluation，PROMISE）是一种用于标准化PSMA PET报告的新型评估标准，内容包括基于PSMA PET评估的疾病分期（分子影像肿瘤-淋巴结-转移[molecular imaging tumour-node-metastasis，miTNM]分期）、肿瘤负荷（总病灶数和肿瘤总体积）和PSMA表达情况。

研究者此前的研究表明，PROMISE标准下的PSMA PET是患者总生存期（overall survival，OS）的一种空间预后生物标志物，并基于PROMISE指标创建了可视化和定量的PSMA PET PROMISE（PPP1）列线图模型用于OS的预后预测，该模型展示出与临床风险评分同等或更高的预测准确性。但是，由于此前的建模是基于单中心数据库开展，且仅允许二元（低/高）风险分层，因此，该模型的准确性和普适性受到了一定的限制。为了克服这一限制，研究者启动了一项PROMISE登记研究，扩大了患者招募和随访的范围。基于大量多中心数据和更长时间的随访，研究者更新了PSMA PET PROMISE（PPP2）列线图模型，用于前列腺癌风险分层[1]

研究方法

6818F-PSMA PET检查的6128例前列腺癌患者数据，并按照2：1的比例将其分为开发队列（n=4044）和验证队列（n=2084）。患者入选标准包括：组织学确认的前列腺癌（神经内分泌样除外）、任意疾病阶段均可、接受PSMA PET进行疾病分期或重分期、随访时间至少36个月、具备完整的病理报告。

研究基于PSMA PET图像和临床PET报告，依据PROMISE V2标准分析患者的miTNM分期情况和PSMA表达评分（视觉指标，1、2、3分分别代表血池、肝/脾、腮腺的视觉摄取）。此外，研究还收集并评估了每位患者的总体肿瘤负荷（病灶数和体积）、平均标准摄取值（mean standardised uptake value，SUVmean）、美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology，EAU）风险评分。对发现队列患者数据进行单变量回归分析以确定前列腺癌患者OS的潜在预测因素，并依据临床相关性（r＞0.60）和风险比（hazard ratio，HR）进行选择。最终，基于风险模型，研究者依据视觉参数和定量参数构建了新的PPP2列线图模型，预测前列腺癌患者的3年和5年OS率，并在验证队列中进行验证。OS定义为从PSMA PET检查后至任意原因所致死亡的时间。

研究结果

这项多中心研究中，开发队列（n=4044）和验证队列（n=2084）之间患者的基线特征相似（详见表1）。数据分析截至2024年9月30日，此时共1915例患者死亡，4213例患者在PET后36个月时仍存活。

表1开发队列和验证队列患者的基线特征

开发队列的单变量回归分析结果显示，除了局部肿瘤分期T2u（单灶性表达）、T2m（多灶性表达）、T3a（包膜外侵犯）和Tr（根治性前列腺切除术之后局部复发）之外，其余16种特征均为OS的预测因素，详见图1。

图1 开发队列中PROMISE和PSMA PET特征的单变量分析结果

研究者利用多中心开发队列，建立了新的定量和可视化PPP2列线图模型，以预测3年和5年的OS率。预后特征之间的相关性分析结果显示，肿瘤SUVmean和PSMA表达评分之间存在高度相关性（r=0.68），最低和最高PSMA表达评分之间也显著相关（r=0.78）。因此，基于临床相关性以及单变量分析中的HR，研究者决定将最高PSMA表达评分作为两种PPP2列线图模型的唯一预测因子。

可视化和定量PPP2列线图结果如图2所示。通过LASSO回归分析筛选的可视化列线图的预测因素包括盆腔外淋巴结转移、骨转移、内脏转移、总病灶数和最高PSMA表达评分。可视化列线图在开发队列中的C指数为0.81（95%置信区间[confidence interval，CI] 0.80-0.83），在验证队列中的C指数为0.80（95%CI 0.78-0.82）。定量列线图的预测因素包括盆腔外淋巴结转移、骨转移、内脏转移、肿瘤总体积（每升）和最高PSMA表达评分。定量列线图在开发队列中的C指数为0.82（95%CI 0.80-0.83），在验证队列中的C指数为0.80（95%CI 0.79-0.82）。两种列线图模型的校准图结果显示，PPP2模型在大多数患者中表现出较为理想的预测准确性。

图2 可视化和定量PPP2列线图预测的前列腺癌患者PSMA PET后3年和5年OS概率

随后，研究者根据两个PPP2列线图的最佳截断值将患者分为低、中、高风险三类。总体队列、初始分期阶段和生化复发（biochemical recurrence，BCR）亚组人群的生存曲线如图3所示；非转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castrationresistant prostate cancer，nmCRPC）、转移性激素敏感性前列腺癌（nonmetastatic hormonesensitive prostate cancer，mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castrationresistant prostate cancer，mCRPC）亚组人群的生存曲线如图4所示，结果表明，无论患者疾病分期如何，该模型均可准确区分低、中、高危患者（所有p值均＜0.001）。

图3 总体队列、初始分期阶段和BCR亚组患者的OS曲线

图4 nmCRPC、mHSPC和mCRPC亚组患者的OS曲线

研究者通过PPP2模型计算了验证队列中NCCN和EAU风险评分可用的1034例患者的连续风险评分。结果显示，与NCCN或EAU（BCR亚组）风险评分相比，无论是在整体验证队列、初始分期阶段，还是BCR阶段，可视化和定量PPP2列线图均具有更高的受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristics curves，AUC-ROC）。

表2 在验证队列中，通过完整案例分析比较PPP2列线图和NCCN以及EAU临床风险评分的预后准确性

此外，研究还发现，在整体队列中，有784例（13%）患者依据PROMISE V1和V2标准评估的miTNM分期存在差异。但无论是采用V1还是V2标准，PPP2模型均具有良好的预后预测准确性（V1 vs V2；可视化PPP2的AUC值：0.79 vs 0.79，p=0.11；定量PPP2的AUC值：0.79 vs 0.79，p=0.56）。通过当前使用的国际多中心验证队列对PPP1和PPP2进行外部验证，发现在当前的验证队列中，PPP2列线图的C指数略优于PPP1列线图的C指数。

68Ga-PSMA（n=5119，84%）和18F-PSMA（n=937，15%）成像进行了单变量分析，发现在整体队列中，两种放射性药物的HR模式相似，无论使用哪种放射性药物进行显像，PPP2列线图进行风险分层的结果都是准确的。

研究结论

总体而言，这项大型国际多中心注册研究建立了改进的可视化和定量PSMA PET PROMISE列线图（PPP2），两种列线图的预测性能相似，并展示出优于NCCN和EAU风险评分的性能。PPP2作为一种新型独立风险分层工具，可以准确预测前列腺癌患者的3年和5年OS概率，可以为临床试验和常规实践提供更多的帮助。

专家有话说

前列腺癌是最常见的男性泌尿系统恶性肿瘤，精准的影像学评估对前列腺癌的诊断、治疗决策和预后判断至关重要。PSMA PET的出现为我们带来了全新的前列腺癌影像学检查技术，正在重新定义前列腺癌的分期和风险评估。研究整合了PSMA PET检查的分子影像特征，构建了PPP2列线图模型，将患者分为低、中、高危组，取得了优于传统NCCN风险分层的预后准确性，实现了前列腺癌更精准的风险分层。可见，PSMA PET已从疾病诊断和分期工具逐渐成为临床决策的重要助力，未来，我们还需要充分挖掘PSMA PET数据的临床价值，优化前列腺癌的诊疗模式，提升个体化治疗决策的水平，改善患者预后。

影像学技术的进步使前列腺癌的检出率不断提高，早发现、早治疗也成为前列腺癌治疗的重要理念。前列腺癌雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）已经深入人心，其治疗目标是降低患者睾酮水平，从而延缓疾病进展，延长患者生存。深度降酮也是公认的前列腺癌预后良好的指标之一。一项回顾性研究汇总分析了前列腺癌患者接受曲普瑞林治疗后的睾酮最低值与患者预后之间的关联。该研究纳入了3项前瞻性III期研究中592例前列腺癌患者（大多数接受曲普瑞林单药治疗，仅4例接受雄激素受体轴靶向治疗）的数据[3]，结果显示，在意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群中，经曲普瑞林治疗后睾酮水平＜10、≥10且＜20、≥20且＜50和≥50 ng/dL的患者比例分别为96%、3.2%、0.34%和0.17%。主要分析结果显示，随着睾酮最低值的降低，患者的OS更好（所有p均＜0.001），在敏感性/补充性分析中仍可观察到这一趋势。主要分析未观察到睾酮最低值降低与疾病特异性生存（disease specific survival，DSS）的改善显著相关，敏感性/补充性分析结果显示，随着睾酮最低值的降低，患者的DSS更高（1-262天，p=0.01；合并组1-518天，p=0.03；合并组1-262天，p=0.005）[2]，上述结果证实曲普瑞林可以深度抑制绝大多数患者睾酮水平至＜10 ng/dL，有效改善前列腺癌患者预后。同时，曲普瑞林6月长效剂型已在国内获批上市，为临床带来了更为长效的疾病控制手段，有助于改善患者诊疗体验，提升治疗依从性。一项非干预性、横断面研究分析了414例局部晚期或转移性前列腺癌患者对促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）注射频率、满意度、医疗资源利用率和治疗决策参与度的偏好[3]。结果显示，53.9%的患者倾向于6个月的注射频率，27.3%的患者倾向于3个月的注射频率。在6个月注射频率的患者中，77.0%的患者对治疗感到满意。便利性与规律性是促使患者选择6个月注射频率的重要因素。

曲普瑞林6月剂型进入临床实践丰富了前列腺癌的治疗选择，使前列腺癌患者的诊疗策略更为灵活、便捷，有助于降低患者诊疗负担，优化前列腺癌患者长程管理模式。

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