摘要：大众卫生报·新湖南客户端4月19日讯(通讯员 范莎莎)近日，湖南师范大学医学部邹辉与湖南省人民医院肿瘤科范莎莎团队在中科院一区TOP期刊Phytomedicine上发表发表题为《Anemarchalconyn, a natural alkyne ketone

大众卫生报·新湖南客户端4月19日讯(通讯员 范莎莎)近日，湖南师范大学医学部邹辉与湖南省人民医院肿瘤科范莎莎团队在中科院一区TOP期刊Phytomedicine上发表发表题为《Anemarchalconyn, a natural alkyne ketone compound, inhibits HCC cell growth by suppressing Polθ and inducing synthetic lethality in homologous recombination deficiency cells》的研究论文。

该研究首次揭示天然炔酮化合物SL-001通过抑制Polθ介导的替代性DNA修复通路，在HRD肝癌细胞中引发合成致死效应，为肝癌精准治疗提供全新靶点。

靶向Polθ破解肝癌治疗困局

肝癌是全球第二大癌症死亡原因，其中肝细胞癌(HCC)占80%以上。尽管手术、放疗和靶向治疗(如索拉非尼)已用于临床，但患者5年生存率仍不足20%，耐药和复发问题亟待突破。近年来，靶向DNA损伤修复(DDR)通路成为癌症治疗新方向，尤其在同源重组缺陷(HRD)肿瘤中，合成致死策略展现出巨大潜力。然而，如何精准靶向HRD肝癌并克服耐药仍是重大挑战。

研究团队基于TCGA数据分析发现，DNA修复基因POLQ和BRCA1在肝癌组织中显著高表达，且与患者不良预后密切相关。通过从传统中药卷柏(Selaginella tamariscina)中首次分离并优化合成SL-001，团队验证了其强效抗肝癌活性。体外实验表明，SL-001对肝癌细胞的抑制作用显著优于一线药物索拉非尼，且能剂量依赖性地下调Polθ蛋白表达，增加DNA损伤标志物γH2AX水平。

合成致死效应直击HRD肝癌

在BRCA1缺陷的HRD肝癌细胞中，SL-001的抗增殖效果进一步增强。机制研究表明，SL-001通过抑制Polθ介导的替代性非同源末端连接(Alt-NHEJ)修复通路，导致HRD细胞中DNA损伤累积并引发合成致死效应。动物实验进一步证实，SL-001能显著抑制HRD肿瘤生长，且对正常组织无显著毒性。

从天然药物到临床转化

该研究不仅首次揭示了SL-001的抗癌机制，还开发了其高效合成方法，为后续药物开发奠定基础。团队指出，SL-001的独特炔酮结构可能通过多靶点调控增强疗效，未来需进一步解析其与Polθ的结合模式及对其他修复通路的影响。

因此，SL-001为HRD肝癌患者提供了全新的潜在治疗策略。其合成致死策略不仅能克服现有靶向药的耐药问题，还可能通过联合免疫治疗改善肿瘤微环境，推动肝癌精准医学发展。后续研究团队将继续深入开展肿瘤新靶点发现及抗肿瘤药物的发现和开发工作。

湖南师范大学医学部邹辉副教授与湖南省人民医院肿瘤科范莎莎副主任医师为本文共同通讯作者，湖南师范大学医学部李俊男与邓雯雯为论文共同第一作者，湖南省人民医院为本论文的第一通讯单位。

来源：大众卫生报一点号