摘要：肺动脉高压（PAH）是一种罕见却致命的疾病，患者中位生存期仅7年，高风险人群3年死亡率更是高达55%。过去30年，治疗始终围绕 “血管扩张” 展开，效果有限。2024年，随着首款抗增殖药物sotatercept（暂译名：索塔西普） 获批，PAH治疗迎来 “第四
肺动脉高压（PAH）是一种罕见却致命的疾病，患者中位生存期仅7年，高风险人群3年死亡率更是高达55%。过去30年，治疗始终围绕 “血管扩张” 展开，效果有限。2024年，随着首款抗增殖药物sotatercept（暂译名：索塔西普） 获批，PAH治疗迎来 “第四通路” 革命。本文基于美国6位顶尖专家的最新综述，从疾病机制、风险分层、药物选择到合并症管理，拆解适合美国患者的精准治疗方案，尤其聚焦索塔西普的临床应用，为患者和临床医生提供权威指导。
一、先搞懂：肺动脉高压是什么？为何如此凶险？1. 疾病本质：不是 “高血压”，而是 “肺血管的癌症”很多人会把 “肺动脉高压” 和常见的 “高血压” 混淆，实则两者完全不同。PAH是肺小动脉的进行性狭窄病变，核心问题不是 “血压高”，而是肺血管壁异常增殖（平滑肌、内皮细胞过度生长），导致血管腔变窄、阻力飙升，最终让右心 “不堪重负” 而衰竭。
从血流动力学定义来看，需通过右心导管检查（RHC）确诊：
平均肺动脉压（mPAP）＞20mmHg；
肺毛细血管楔压（PAWP）≤15mmHg（排除左心问题导致的肺高压）；
肺血管阻力（PVR）＞2 Wood 单位（反映肺血管狭窄程度）。
形象地说，健康人的肺血管像 “宽敞的高速公路”，而PAH患者的肺血管会逐渐变成 “拥堵的小巷”，右心泵血需要克服巨大阻力，长期下来必然 “累垮”，这也是 PAH 患者最终死于右心衰竭的核心原因。
肺动脉高压是一种具有多因素发病机制的复杂疾病，目前许多相关通路正被探索其治疗潜力（图1）。
图1 动脉型肺动脉高压（PAH）的多因素发病机制及其治疗干预潜力
2. 生存现状：7 年生存期背后，高风险患者危机四伏尽管近 30 年治疗有进步，但 PAH 的生存率仍不理想。美国最大的 PAH 登记系统REVEAL 数据显示，患者中位生存期仅 7 年；而肺高压联盟的数据更指出，中风险患者 2 年死亡率 18%、3 年 28%，高风险患者 2 年死亡率 20%、3 年直接飙升至 55%。
更棘手的是，PAH 存在明显的 “性别差异”：女性发病率高于男性，但男性患者的右心适应性更差，病情进展更快，预后更差。这也提示，临床治疗需关注性别因素对疗效的影响。
二、治疗革命：从 “扩张血管” 到 “抑制增殖”，4 大通路详解过去，PAH 治疗仅针对 3 条 “血管扩张通路”（前列环素、内皮素 - 1、一氧化氮），通过放松血管、降低阻力缓解症状，但无法阻止血管壁增殖的根本病理改变。2023 年，首款作用于 “激活素信号通路” 的抗增殖药物 索塔西普获批，标志着 PAH 治疗进入 “第四通路” 时代（图2）。
图2. 该示意图展示了肺动脉高压(PAH)中肺动脉的信号传导变化，不同通路在此过程中受到影响。红色线条标示了不同治疗方案的作用位点。
1. 传统 3 大血管扩张通路：缓解症状的 “基础款”这 3 类药物的核心作用是 “治标”—— 通过调节肺血管张力，降低右心后负荷，改善血流动力学，但不能逆转已形成的血管病变。目前美国市场上有 10 种相关药物，具体分类及代表药物如下：
通路类型
作用机制
代表药物
给药方式
核心优势
注意事项
前列环素通路 激活腺苷酸环化酶，增加 cAMP，扩张血管 依前列醇（Epoprostenol） 静脉注射 强效，适合高风险患者 需持续静脉泵入，操作复杂，易感染 曲前列尼尔（Treprostinil） 皮下 / 吸入 / 口服 剂型多样，皮下注射可居家使用 皮下注射易致局部疼痛 内皮素 - 1 通路 阻断内皮素受体，抑制血管收缩和增殖 波生坦（Bosentan） 口服 首个口服 ERA，疗效明确 需监测肝功能，可能致贫血 马西替坦（Macitentan） 口服 半衰期长，每日 1 次，对肝功能影响小 可能引起鼻咽炎、头痛 安立生坦（Ambrisentan） 口服 选择性阻断 ET-A 受体，副作用少 可能致外周水肿 一氧化氮通路 激活鸟苷酸环化酶，增加 cGMP，扩张血管 西地那非（Sildenafil） 口服 起效快，价格相对低廉 可能引起头痛、面部潮红、消化不良 他达拉非（Tadalafil） 口服 半衰期长，每日 1 次 对视觉影响小 利奥西呱（Riociguat） 口服 直接刺激鸟苷酸环化酶，不受 NO 水平限制 需严格避孕（致畸风险），可能致低血压 2. 第四通路：激活素信号通路 —— 首款 “治本” 的抗增殖药物（1）药物：sotatercept（索塔西普）2023 年，美国 FDA 批准 sotatercept 用于治疗 PAH，这是首款针对 “血管增殖” 的药物，通过 “配体陷阱” 机制抑制激活素信号，减少肺血管平滑肌和内皮细胞过度生长，从根本上延缓甚至部分逆转血管病变。
（2）关键临床试验：PULSAR（II 期）和 STELLAR（III 期）
这两项试验证实了索塔西普的显著疗效，且患者多为 “已接受最大剂量治疗” 的难治性人群（基线时 60% 用三联疗法，40% 用静脉前列环素），结果更具临床参考价值：
PULSAR 试验（II 期，n=106）：
主要终点：肺血管阻力（PVR）变化；
结果：0.7mg/kg 组（每 3 周给药 1 次）PVR 较安慰剂组显著降低 239.5 dyn/s/cm⁵（P
亚组分析：无论患者此前用单药、双药还是三联疗法（含静脉前列环素），均能获益。
STELLAR 试验（III 期，n=323）：
主要终点：6 分钟步行距离（6MWD）变化；
结果：治疗 24 周后， 索塔西普 组 6MWD 较基线增加 40.1 米，安慰剂组仅增加 1.4 米，差异显著（P
次要终点：NT-proBNP（心功能标志物）降低、功能分级（FC）改善、临床恶化时间延长，9 项次要终点中有 8 项显著获益；
安全性：耐受性良好，停药率低于安慰剂，主要不良反应为血红蛋白升高（6%）、血小板减少（6%）、毛细血管扩张（10%）、出血事件（20%）。
（3）临床意义：为 “难治性 PAH” 带来希望过去，接受三联疗法仍无改善的患者几乎无药可医，而索塔西普在这类人群中仍能显著改善运动能力和心功能，甚至可能延缓疾病进展。FDA 建议：用药前5次给药需监测血小板和血红蛋白，使用抗凝药或静脉前列环素的患者需警惕出血风险。
三、核心策略：美国专家推荐的 “风险分层治疗方案”PAH治疗的关键是 “精准分层”—— 根据患者基线风险和随访情况调整方案，目标是将患者尽可能维持在 “低风险状态”。美国临床常用 REVEAL 2.0 风险评分（基于美国本土注册数据），与欧洲的 ESC/ERS 4 层分层法相比，更贴合美国患者人群特点。
1. 风险分层标准（REVEAL 2.0）REVEAL 2.0 评分基于 11 项指标（年龄、性别、病因、功能分级、6MWD、NT-proBNP、右心房压、心指数等），总分 0-20 分，分为 3 类风险：
低风险：评分＜6 分，5 年生存率＞80%；
中风险：评分 7-8 分，5 年生存率 50%-80%；
高风险：评分≥9 分，5 年生存率＜50%。
2. 分阶段治疗方案（2024 最新推荐）（1）基线治疗：根据初始风险选择方案低风险 / 中风险（无严重血流动力学异常）：
推荐： 口服双联疗法（ERA+PDE5i），优先选择固定剂量复方制剂（如马西替坦 + 他达拉非复方片）；依据：AMBITION 试验证实， 初始双联疗法（安立生坦 + 他达拉非）较单药治疗，临床失败事件风险降低 50%（HR=0.50，P
例外：血管反应阳性患者（RHC 中 mPAP 降低＞10mmHg 且绝对值≤40mmHg），可先用高剂量钙通道阻滞剂（如硝苯地平、地尔硫䓬），若 1 年以上维持 FC I/II 级，可继续单药治疗。
高风险 / 中风险（伴严重血流动力学异常）：
定义：右心房压≥20mmHg、心指数＜2.0 L/min/m²、肺血管阻力≥12 Wood 单位；
推荐： 三联疗法（静脉前列环素 + ERA+PDE5i）；依据：法国临床数据显示，高风险患者用初始三联疗法（静脉依前列醇 + 波生坦 + 西地那非），3 年生存率达 100%，远高于传统方案；但需注意，该推荐基于注册数据，尚无随机对照试验验证。
（2）随访调整：3-6 个月复查，未达低风险则升级治疗所有患者需每 3-6 个月复查，通过 REVEAL 2.0 评分或 ESC/ERS 分层评估风险，调整方案：
维持低风险：继续当前治疗，每 6 个月复查；
中风险（未改善 / 恶化）若当前用双联口服药：加用 索塔西普，或换用利奥西呱（替代 PDE5i），或加用非静脉前列环素（如口服曲前列尼尔）；
依据：STELLAR 试验中，中风险患者加用索塔西普后，6MWD 和心功能显著改善，且耐受性良好；
高风险（未改善 / 恶化）：
若未用静脉前列环素：加用或换用静脉依前列醇 / 曲前列尼尔；
若已用最大剂量治疗：加用索塔西普，并评估肺移植可行性；
注意：针对高风险患者的 ZENITH 试验（NCT04896008）正在进行，未来可能为索塔西普在高风险人群中的应用提供更多证据。
图3 PAH治疗流程图。这是一项基于现有证据及专家意见（在缺乏证据时）提出的治疗算法。该方案与欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会指南的不同之处在于：将索托西普纳入治疗流程、采用REVEAL（评估动脉型肺动脉高压早期及长期疾病管理的注册研究）风险评分进行危险分层，并引入基于右心室影像学的评估方法。
3. 特殊情况：哪些患者可考虑单药治疗？单药治疗仅适用于少数情况，需严格评估：
血管反应阳性患者：用高剂量钙通道阻滞剂，且 1 年以上维持 FC I/II 级；
老年患者（＞75 岁）：合并多种基础病，耐受性差，可先用 PDE5i 单药；
肺静脉闭塞病 / 肺毛细血管血管瘤病：需密切监测，谨慎用单药（避免血管扩张加重肺水肿）；
合并严重基础病（如肝硬化、HIV）：若无法耐受联合治疗，可先用 PDE5i 单药，逐步加药。
四、棘手问题：合并症患者的治疗策略（美国临床重点）美国PAH患者中，合并心血管（如高血压、肥胖、房颤）或肺部疾病（如 COPD、睡眠呼吸暂停）的比例远高于其他国家，这类患者治疗更复杂，需平衡 “肺高压治疗” 与 “基础病管理”。
1. 合并心血管疾病（左心表型）（1）常见人群：女性为主，多合并高血压、肥胖、房颤、糖尿病这类患者易被误诊为 “左心衰竭相关肺高压”（Group 2 PH），需通过运动右心导管或液体负荷试验鉴别：若运动 / 补液后 PAWP＞15mmHg，提示左心功能异常，需优先治疗左心疾病；若 PAWP 仍≤15mmHg，则为 “合并左心基础病的 PAH”（Group 1），需兼顾两者。
（2）治疗原则：第一步：优化基础病治疗（如控制血压、减重、转复房颤、降糖）；
第二步：PAH 治疗：
若肺血管阻力（PVR）＜5 Wood 单位：可先用 PDE5i 单药，密切监测；
若 PVR≥5 Wood 单位：谨慎用双联疗法（ERA+PDE5i），避免用 ERA（易致液体潴留）；
参考证据：AMBITION 试验事后分析显示，合并心血管病的 PAH 患者用双联疗法，住院风险降低，但 6MWD 改善幅度小于无基础病患者，且不良反应更多。
2. 合并肺部疾病（肺表型）（1）常见人群：男性为主，多有吸烟史，合并 COPD、睡眠呼吸暂停这类患者需与 “肺部疾病相关肺高压”（Group 3 PH）鉴别：若存在严重肺功能损害（FEV₁＜60%）或白天高碳酸血症，多为 Group 3 PH，优先治疗肺部疾病；若仅轻度肺部异常（FEV₁＞60%）且 DLCO（肺弥散功能）显著降低，可能为 “合并肺部基础病的 PAH”（Group 1）。
（2）治疗原则：第一步：优化肺部疾病治疗（如戒烟、COPD 用支气管扩张剂、睡眠呼吸暂停用 CPAP）；
第二步：PAH 治疗：
首选 PDE5i 单药（如西地那非、他达拉非），避免用 ERA（可能加重肺通气 / 血流比例失调）；
若 DLCO＜40% 预计值：慎用静脉前列环素（可能加重缺氧），可考虑吸入曲前列尼尔；
注意：COMPERA registry 数据显示，合并肺部疾病的 PAH 患者，用 PDE5i 单药的生存率与无基础病患者相当，但用 ERA 或前列环素的耐受性差。
3. 合并症患者的核心建议：优先转诊至 PAH 专科中心：RePHerral 研究显示，33% 合并症患者被误诊，30% 接受了不符合指南的治疗，专科中心可提高诊断准确性；
个体化评估：用 “肺血管疾病负担 vs 基础病负担” 模型（图 4）决策：
例 1：70 岁女性，高血压 + 肥胖，PVR=3.2 Wood 单位：基础病负担重，优先控制血压、减重，必要时用 PDE5i 单药；
例 2：45 岁女性，控制良好的高血压，PVR=12 Wood 单位：肺高压负担重，需积极用三联疗法（静脉前列环素 + ERA+PDE5i）。
五、2024 年临床实操：美国专家推荐的治疗流程（附算法图）结合最新证据和专家共识，美国专家提出了包含 “风险分层、影像学评估、合并症管理” 的整合治疗算法，核心步骤如下：
1. 确诊后第一步：基线风险分层工具：优先用 REVEAL 2.0 评分，或 ESC/ERS 4 层分层；
目标：明确低 / 中 / 高风险，确定初始方案。
2. 初始治疗选择低 / 中风险（无严重血流动力学异常）：口服双联疗法（ERA+PDE5i），优先复方制剂；
高风险 / 中风险（严重血流动力学异常）：三联疗法（静脉前列环素 + ERA+PDE5i）；
合并症患者：根据 “基础病负担” 调整，可能从单药开始。
3. 3-6 个月随访：评估疗效，调整方案评估指标：REVEAL 2.0 评分、6MWD、NT-proBNP、右心超声（评估右心大小和功能）；
方案调整：
低风险：继续当前治疗，6 个月后复查；
中风险：加用 sotatercept，或换用利奥西呱，或加用非静脉前列环素；
高风险：加用静脉前列环素，或加用 sotatercept，评估肺移植。
4. 特殊人群：血管反应阳性：用高剂量钙通道阻滞剂，1 年复查；
老年 / 多合并症：从单药开始，逐步加药；
肺移植评估：高风险患者若药物治疗无效，尽早转诊至移植中心。
六、未来方向：仍需解决的 3 大问题尽管 PAH 治疗取得突破，但仍有诸多未解之谜，未来研究需聚焦以下方向：
1. 合并症患者的临床研究目前多数临床试验排除了合并严重基础病的患者，导致真实世界中这类人群的治疗缺乏证据。未来需开展针对合并心血管 / 肺部疾病的 PAH 患者的随机对照试验，明确最佳治疗方案。
2. 索塔西普的长期疗效和安全性3. 新型药物研发酪氨酸激酶抑制剂：如吸入型 seralutinib（针对 PDGFR 等靶点，动物实验显示强效）、吸入型伊马替尼（PDGFR 抑制剂，II/III 期试验进行中），这类药物可局部作用于肺血管，减少全身副作用；
其他通路：如针对炎症、线粒体代谢的药物，有望为 “非 2 型炎症 PAH”（如肥胖相关 PAH）提供新选择。
结语从 “无药可医” 到 “4条治疗通路”，PAH 治疗在30年间实现了巨大突破，尤其是索塔西普的获批，让 “抑制血管增殖、延缓疾病进展” 成为可能。对于美国患者而言，合并症管理是临床实践的重点，需通过 “风险分层 + 基础病优化 + 个体化药物选择” 实现精准治疗。
未来，随着更多针对合并症患者的研究开展和新型药物研发，PAH 患者的生存期和生活质量有望进一步提升。但目前，“尽早转诊至专科中心、严格遵循风险分层治疗” 仍是改善预后的关键 —— 毕竟，对于 PAH 这类致命疾病，精准诊断和规范治疗，就是在与时间赛跑。
来源：沈凌医生
