摘要：儿童或青少年期（即极早发型[年龄
儿童或青少年期（即极早发型[年龄
根据英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）及加拿大指南，青少年精神分裂症的一线治疗推荐抗精神病药物联合心理治疗。尽管部分抗精神病药（包括若干非典型抗精神病药）已在青少年患者中显示疗效，但其风险-获益比可能劣于成人患者。
精神分裂症的病理生理涉及多种神经递质系统。多巴胺系统功能障碍被认为是精神病性症状的核心机制，但有证据表明去甲肾上腺素能和5-羟色胺能系统也参与其中。
布瑞哌唑作为作用于上述三大单胺能系统的非典型抗精神病药，已在美国等国家（包括新加坡、阿联酋和巴西）获批用于≥13岁青少年及成人精神分裂症治疗。美国FDA对青少年适应症的批准基于成人短期疗效数据外推、成人-青少年药代动力学及暴露量匹配研究，以及青少年长期开放标签研究的中期安全性分析。然而截至目前，尚未有布瑞哌唑针对青少年精神分裂症的安慰剂对照研究。
本研究旨在通过安慰剂对照设计评估布瑞哌唑在青少年精神分裂症患者中的疗效、安全性和耐受性。
方法
这项多国、随机、双盲、平行组、安慰剂对照、含阿立哌唑活性对照的III期试验在10个国家62个门诊中心开展。入组标准为：13-17岁、符合DSM-5精神分裂症诊断标准、筛查及基线时阳性和阴性症状量表（PANSS）总分≥80分。受试者按1:1:1随机分配接受口服布瑞哌唑2-4 mg/d、安慰剂或阿立哌唑10-20mg/d（活性对照）。
主要疗效终点为基线至第6周PANSS总分变化（分析人群为接受至少一剂研究药物且完成基线与基线后PANSS评估的随机化患者）。安全性分析人群为接受至少一剂研究药物的随机化患者。
结果
2017年6月29日至2023年2月23日期间，共筛查376例患者，316例随机分配至布瑞哌唑组（n=110）、安慰剂组（n=104）或阿立哌唑组（n=102）。患者平均年龄15.3岁（SD 1.5），女性占53%（166/316）。按美国人口普查分类标准，2%（7/316）为美洲原住民或阿拉斯加原住民，1%（2）为亚裔，7%（21）为非裔美国人，65%（204）为白人，26%（81）为其他族裔。
末次访视时布瑞哌唑与阿立哌唑的平均剂量分别为3.0mg（SD 0.9）和13.9mg（4.7）。基线至第6周PANSS总分的最小二乘均值变化为：布瑞哌唑组-22.8（SE 1.5）、安慰剂组-17.4（1.6）。阿立哌唑组同期PANSS总分变化为-24.0（SE 1.6；与安慰剂组差异-6.53[95%CI -10.8至-2.21]）。
治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为布瑞哌唑组40%（44/110）、安慰剂组40%（42/104）和阿立哌唑组52%（53/102）。布瑞哌唑组最常见（发生率≥5%）TEAE为头痛（n=7）和恶心（n=7）；阿立哌唑组为嗜睡（n=11）、疲劳（n=8）和静坐不能（n=7）。严重TEAE发生率分别为布瑞哌唑组1%（1/110）、安慰剂组3%（3/104）和阿立哌唑组1%（1/102）。无死亡病例报告。
表 第6周的疗效终点
Brexpiprazole group (n=110)Aripiprazole group (n=101)Placebo group (n=103)
LS mean change (SE)
LS mean difference vs placebo (95% CI)
p value vs placebo
LS mean change (SE)
p value vs placebo
LS mean change (SE)
PANSS total score (primary) *
−22·8 (1·5)
−5·33 (−9·55 to −1·10)
0·014
−24·0 (1·6)
−6·53 (−10·8 to −2·21)
0·0032
−17·4 (1·6)
PANSS Positive subscale score *
−6·6 (0·4)
−1·44 (−2·65 to −0·22)
0·021
−7·3 (0·5)
−2·15 (−3·40 −0·91)
0·0008
−5·1 (0·5)
PANSS Negative subscale score *
−4·7 (0·4)
−0·88 (−2·04 to 0·28)
0·14
−4·8 (0·4)
−0·95 (−2·14 to 0·24)
0·12
−3·8 (0·4)
PANSS General Psychopathology subscale score *
−11·5 (0·8)
−2·89 (−5·08 to −0·70)
0·0098
−12·0 (0·8)
−3·31 (−5·55 to −1·07)
0·0039
−8·7 (0·8)
Response rate † ‡
48 (43·6%)
RR 1·55 (1·09 to 2·20)
0·011
44 (43·6%)
RR 1·51 (1·06 to 2·16)
0·022
29 (28·2%)
Remission rate † §
32 (29·1%)
RR 1·18 (0·77 to 1·81)
0·44
36 (35·6%)
RR 1·48 (1·01 to 2·16)
0·047
24 (23·3%)
CGAS score *
10·6 (1·0)
2·48 (−0·35 to 5·31)
0·085
12·1 (1·1)
3·99 (1·09 to 6·88)
0·0072
8·1 (1·1)
CGI-S score *
−0·9 (0·1)
−0·11 (−0·36 to 0·13)
0·36
−1·0 (0·1)
−0·20 (−0·45 to 0·05)
0·11
−0·8 (0·1)
Mean CGI-I score ¶
2·9 (SD 1·0)
−0·29 (−0·56 to −0·03)
0·029
2·8 (SD 1·0)
−0·34 (−0·62 to −0·06)
0·018
3·2 (SD 1·1)
P-Q-LES-Q total score ‖
4·0 (0·7); n=104
0·44 (−1·62 to 2·50)
0·67
4·5 (0·8); n=93
1·04 (−1·08 to 3·16)
0·34
3·5 (0·8); n=92
本III期试验显示，青少年精神分裂症患者接受布瑞哌唑治疗后PANSS总分改善显著优于安慰剂。据我们所知，这是首个布瑞哌唑治疗青少年精神分裂症的安慰剂对照试验，也是首个纳入活性抗精神病药对照的同类研究。结果进一步支持非典型抗精神病药在该人群中的应用证据。
美国FDA允许在确定剂量方案和长期安全性前提下，将成人精神分裂症疗效数据外推至青少年。本研究通过显示布瑞哌唑2-4mg在青少年中的疗效（PANSS总分变化与成人试验相当），支持了前期分析。青少年长期开放标签扩展研究中期分析提示疗效可持续6个月。
布瑞哌唑组自第3周起PANSS总分改善持续优于安慰剂组。但由于双盲期前3周进行活性药物滴定，此期间的治疗效应结论受限。
布瑞哌唑组完成率高（97%，107/110）。多数TEAE为轻中度，布瑞哌唑组仅头痛和恶心发生率≥5%（阿立哌唑组≥5%的TEAE为嗜睡、疲劳和静坐不能）。尽管青少年对不良事件通常较成人敏感，但布瑞哌唑总体安全性特征与成人试验一致。对处于脑发育关键期且需就学的青少年而言，布瑞哌唑与安慰剂在认知相关不良事件方面无显著差异尤为重要。
布瑞哌唑对去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺系统的调节作用可能介导其疗效。其α2C和5-HT2A受体拮抗作用及5-HT1A受体部分激动作用可能贡献抗精神病和促认知效应。D2受体部分激动剂（如阿立哌唑、布瑞哌唑、卡利拉嗪）在保留抗精神病作用的同时耐受性更佳。布瑞哌唑的低D2受体内在活性可能进一步改善耐受性。
与成人患者类似，青少年抗精神病药常见副作用包括激活效应（如静坐不能）和镇静效应（如嗜睡），可能导致功能损害。成人数据显示布瑞哌唑无明显激活或镇静作用。本试验中布瑞哌唑组静坐不能发生率为4%（4/110；安慰剂组3%、阿立哌唑组7%），长期扩展研究中期分析为2%（4/167）。布瑞哌唑组嗜睡发生率为5%（5/110；安慰剂组5%、阿立哌唑组11%），扩展研究中期为10%（17/167）。
结论
本III期试验表明，青少年精神分裂症患者接受布瑞哌唑2-4mg/d治疗较安慰剂显著改善总体症状严重度。布瑞哌唑安全性特征良好，与成人数据一致，总体TEAE发生率与安慰剂相当且低于阿立哌唑。其激活和镇静相关TEAE发生率低，最常见TEAE为头痛和恶心。
本研究阳性结果联合既往外推数据、药代动力学及长期安全性证据，确立了布瑞哌唑作为青少年精神分裂症治疗选择的证据体系。这些信息可为临床选择疗效确切且安全性可控的治疗方案提供参考。
参考文献
Ward C, Pejović Milovančević M, Kohegyi E, Hefting N, Aurang C, Chen D, Larsen KG, Hobart M, Correll CU. Efficacy and safety of brexpiprazole in adolescents with schizophrenia: a multicountry, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an active reference. Lancet Psychiatry. 2025 May;12(5):345-354. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00043-4.
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来源：感悟健康智慧
