摘要：通常情况下，人类基因组中的转座子和其他重复元件会受表观遗传调控，保持转录沉默状态。但在某些情况下，这些重复元件会被激活，并生成免疫原性核酸（重复的RNA和DNA片段，类似病毒感染时的表现），从而触发类似病毒感染的免疫反应，即病毒模拟反应。

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通常情况下，人类基因组中的转座子和其他重复元件会受表观遗传调控，保持转录沉默状态。但在某些情况下，这些重复元件会被激活，并生成免疫原性核酸（重复的RNA和DNA片段，类似病毒感染时的表现），从而触发类似病毒感染的免疫反应，即病毒模拟反应。

近年来新兴的一些表观遗传疗法就是利用病毒模拟反应，来刺激免疫系统清除癌细胞。但奇怪的是，如果病毒模拟反应可以杀死癌细胞，那为什么几乎所有人类癌症还都表现出了重复元件的异常激活呢？换句话说，癌细胞又是怎么在病毒模拟反应存在的情况下存活的呢？

近期，针对这个疑问，多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心Daniel D. De Carvalho团队发表了一项重要研究进展。他们发现，p53蛋白缺失是癌细胞能在病毒模拟反应存在的情况下存活的关键。

具体来说，通过对浆液性输卵管上皮内癌（STICs）以及同种异体卵巢癌模型进行分析后，研究人员发现，p53的缺失会导致免疫原性重复元素的激活，从而产生免疫原性核酸，并引发了慢性病毒模拟反应。与急性病毒模拟反应不同，长期慢性的暴露在病毒模拟反应下，反而会让癌细胞对免疫反应产生耐受性（即病毒模拟耐受现象，表现为IFN信号通路的下调，抗肿瘤免疫反应减弱），最终引发免疫逃逸。

而使用逆转录酶抑制剂拉米夫定，则可以减少细胞中RNA-DNA杂合体的积累，进而在一定程度上减轻病毒模拟耐受现象，并恢复免疫系统对癌细胞的攻击。

研究发表在Cancer Discovery上[1]。

论文首页截图

既往有研究显示，癌症发生与重复元件的异常激活有关，其中抑癌蛋白的功能失活在这一过程中发挥了重要作用。

鉴于人类癌症中最常发生突变的抑癌蛋白是p53，且几乎所有卵巢高级别浆液性癌（HGSCs）的发生都始于输卵管分泌上皮细胞的TP53突变。因此，研究人员打算对HGSCs的癌前病变，即浆液性输卵管上皮内癌（STICs）以及同种异体卵巢癌模型进行分析，以揭示p53功能丧失如何影响重复元件的表达以及癌细胞如何逃脱由此引发的免疫反应。

研究先是利用激光捕获显微切割（LCM）技术分离出STICs患者的肿瘤组织和邻近正常输卵管组织，并对这些样本进行了RNA-seq和免疫组化分析。结果显示，与正常组织相比，STICs组织中除了有明显的TP53突变（p53缺失）以外，确实还存在重复元件（尤其是逆转录转座子，LTR、LINE和SINE）的表达显著上调的现象。

p53缺失促进了重复元件的激活

但奇怪的是，基因集富集分析显示，重复元件表达上调并没有显著诱导I型干扰素（IFN）反应，这说明，p53功能丧失，确实促进了重复元件的激活，但没有引发强烈的病毒模拟反应（这一现象也在卵巢癌细胞和小鼠模型中得到了验证）。

接下来，利用核酸酶靶向切割和释放 (CUT&RUN) 技术，研究人员分析了p53在卵巢癌上皮细胞（ID8细胞）中染色质的结合情况。结果发现，p53不仅可以结合在DNA损伤反应相关基因的启动子区域，还广泛存在于重复元件丰富的区域，且在p53缺失后，这些重复元件区域H3K9me3水平出现了显著下降，从而导致了重复元素的激活。

p53缺失降低了重复元件区域H3K9me3的水平

进一步的免疫荧光和RNA测序结果显示，p53缺失后，重复元件激活会导致细胞质中一些重复DNA或RNA片段（如RNA-DNA杂合体和dsRNA水平升高）积累，这些片段在激活细胞质中的RNA和DNA传感器后，确实引发了病毒模拟反应，但和之前发现一样，并未引起明显的IFN反应。

为了评估导致这一现象的原因，研究人员通过实验模拟持续的dsRNA暴露后发现，长期慢性的暴露于dsRNA引发的病毒模仿反应下，反而会让癌细胞会对免疫反应产生耐受性（即持续性的刺激会选择出那些对dsRNA等免疫原性核酸耐受性高的癌细胞，这些癌细胞对病毒模拟反应不再敏感，这一现象也叫病毒模拟耐受，具体表现为IFN信号通路的下调，抗肿瘤免疫反应减弱），最终引发免疫逃逸。这点同样也在小鼠模型中得到了验证（即将Tp53缺失的ID8细胞注射到小鼠腹腔后，肿瘤生长更快，小鼠生存率更低，且肿瘤浸润CD8阳性T细胞数量明显减少）。

细胞暴露实验和病毒模拟耐受现象

最后，研究人员发现，使用逆转录酶抑制剂拉米夫定，可以在早期减少细胞中RNA-DNA杂合片段的积累，进而在一定程度上减轻病毒模拟耐受现象，恢复免疫系统对癌细胞的攻击。

总之，该研究揭示了p53缺失通过触发慢性病毒模仿反应，导致癌细胞免疫逃逸的机制，并指出在癌症发展的早期阶段使用逆转录酶抑制剂可能会作为一种有效的预防策略。这些发现不仅为理解癌症发生的早期事件提供了新视角，也为开发癌症早期治疗提供了新策略。

参考文献：

[1]Ishak CA, Marhon SA, Tchrakian N, et al. Chronic Viral Mimicry Induction following p53 Loss Promotes Immune Evasion. Cancer Discov. 2025;15(4):793-817. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0094

本文作者丨张金旭

来源：奇点肿瘤探秘