摘要：近日，中国科学院昆明动物研究所依托“模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类设施）”，接连在灵长类动物模型研究领域取得重要进展。建立全球首个模拟人类罕见病，共济失调—毛细血管扩张症（简称A-T）的非人灵长类动物模型，为“心碎儿童病”治疗研发打开新大门
近日，中国科学院昆明动物研究所依托“模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类设施）”，接连在灵长类动物模型研究领域取得重要进展。建立全球首个模拟人类罕见病，共济失调—毛细血管扩张症（简称A-T）的非人灵长类动物模型，为“心碎儿童病”治疗研发打开新大门；另一项研究发现猕猴自发自伤行为与青少年自伤问题高度相似，为破解青少年自伤生物学谜团提供关键工具。两项研究结果均发表于国际知名学术期刊。
首个A-T猕猴模型诞生
再现“儿童罕见病”核心症状
A_T猕猴模型模式图
“孩子6个月不会稳稳坐下，1岁走路摇摇晃晃总跌倒，青春期就再也站不起来……”这种让无数家庭绝望的疾病，是小儿共济失调-毛细血管扩张症展现的临床症状，该病是由ATM基因突变引发的罕见遗传性神经退行性疾病。虽每十万名新生儿仅1至2人患病，但其危害却波及多系统：患儿不仅运动障碍逐渐加重，从走路不稳到依赖轮椅，还会因免疫缺陷反复感染，眼结膜出现红血丝，血液中甲胎蛋白升高，对辐射更敏感且患肿瘤风险大增。更残酷的是，目前全球尚无治愈方法，医生只能靠免疫支持、康复训练延缓病情，家长只能眼睁睁看着孩子被疾病吞噬。
长期以来，A-T研究受困于缺乏合适动物模型：常用小鼠模型仅能模拟部分症状，无法再现人类患者“小脑萎缩”“进行性共济失调”等核心病变，导致发病机制研究和药物研发屡屡受阻。而猕猴大脑结构、神经发育与人类高度相似，尤其小脑功能贴近人类患者病变特点，成为模拟A-T的理想选择。
近日，昆明动物研究所团队首次用CRISPR-Cas9基因编辑技术，在猕猴胚胎中“敲除”ATM基因，成功培育出ATM功能缺失的猕猴模型。令人振奋的是，这些猕猴出生后，逐渐表现出与A-T患儿几乎一致的症状：生长慢于同龄猕猴，免疫力差易生病，眼结膜出现毛细血管扩张，血液甲胎蛋白水平升高，对辐射更敏感，还完整再现了“小脑萎缩”和“运动失调”——脑部磁共振成像（MRI）可见小脑体积逐渐缩小，下肢运动愈发不灵活，病理检测发现小脑内负责运动控制的细胞数量减少，且出现退化特征。
研究团队还首次发现，小脑内一些“保姆”细胞功能紊乱，可能是导致运动控制细胞退化的重要原因。这一发现为解开A-T发病机制提供了新线索，也为未来治疗指明方向。该研究于2025年9月16日发表在《Cell Reports Medicine》，填补了小鼠模型空白，证明ATM基因缺失与A-T发病的直接关联，更让科学家能在贴近人类的猕猴模型上研究机制、寻找药物靶点、测试药物安全性，为A-T家庭带来希望。
猕猴自伤行为“镜像”青少年难题
为精神健康研究找对模型
自发自伤猕猴表型测定
“不是想自杀，却忍不住割伤、烧伤自己”——近年来，“非自杀性自伤（NSSI）”在青少年中增多。当事人虽无自杀意图，这种行为却大幅增加自杀风险，给个人、家庭和社会带来沉重负担，已被纳入临床关注的精神健康问题。然而，可长期以来，因缺乏能模拟人类NSSI特征的动物模型，其生物学原因始终成谜，有效疗法研发受阻。
转机来自昆明动物研究所的观察：饲养的猕猴群体中，个别猕猴会“自发”持续性自伤行为。研究团队依托灵长类设施，对这些“自伤猕猴”展开全方位研究，包括观察行为、检测血液与脑脊液指标、分析脑部影像学特征等，并与人类NSSI患者数据对比。
结果显示，自伤猕猴与人类青少年NSSI患者高度相似：行为上，运动能力下降、不爱社交、情绪控制差、认知受损；生理上，血液中与压力、情绪、社交相关的激素或物质水平偏低；代谢层面，消化相关通路更活跃，但与愉悦感、细胞信号转导相关的通路变弱；脑部结构与功能上，负责情绪处理的杏仁核体积变大，负责思考决策的脑区灰质体积减少，相关脑区功能连接更强。
研究还发现，连续低剂量使用氯胺酮，对猕猴自伤行为及相关指标无明显改善，这为后续治疗研发提供了重要参考。该研究于2025年7月31日发表在《Research》，首次证实自伤猕猴可作为研究人类NSSI的“优质模型”，为探究青少年自伤机制、寻找预警信号、测试新疗法提供关键支撑。
模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类设施）
据了解，这两项重要研究均离不开“模式动物表型与遗传研究国家重大科技基础设施（灵长类设施）”的支撑。这个位于昆明的国际一流设施，能开展灵长类动物从分子到整体、从胚胎到成体的全尺度研究，可规模化培育标准化模式动物，精准检测表型与遗传信息。目前，灵长类设施已在灵长类疾病模型构建、脑进化等领域取得多个突破，支撑了一批国家重大重点科研项目开展，助力多项原创性发现。
未来，随着灵长类设施持续发力，以及依托设施开展工作的科研团队深入探索，我国在罕见病治疗、精神健康研究、创新药物研发等领域，有望取得更多惠及人类健康的新成果。
云南日报-云新闻记者：吴沛钊
编辑：李兴文
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来源：云南日报
