摘要：在ICML会议中，汇聚了国内外血液肿瘤领域的顶尖专家，共同探讨淋巴瘤治疗的最新进展与挑战。其中，针对虚弱或Unfit老年弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的优化治疗策略成为本次大会的焦点议题之一。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的许彭鹏教授，在大会上隆重发

在ICML会议中，汇聚了国内外血液肿瘤领域的顶尖专家，共同探讨淋巴瘤治疗的最新进展与挑战。其中，针对虚弱或Unfit老年弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的优化治疗策略成为本次大会的焦点议题之一。来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的许彭鹏教授，在大会上隆重发布了PEARL研究的阶段性成果，该研究旨在评估泽布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗（ZR2）对比R-mini-CHOP方案在一线治疗高龄、Unfit或虚弱DLBCL患者中的疗效与安全性。

老年DLBCL患者治疗困境与R-mini-CHOP标准

DLBCL是成人最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，其中约40%的患者年龄超过70岁。对于这些老年患者，由于常常伴有多种合并症、对标准免疫化疗耐受性差以及存在不利的遗传学特征和免疫抑制性肿瘤微环境，其治疗面临独特的挑战。因此，在老年患者的治疗中，平衡疗效与安全性是关键考量。目前，R-mini-CHOP方案（利妥昔单抗联合减量CHOP化疗）被视为unfit或虚弱老年DLBCL患者的标准治疗选择。然而，化疗药物的毒性仍是临床实践中不可避免的问题。

ZR2方案：无化疗的潜力探索

受J-MAR-STAR研究的启发，将布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、利妥昔单抗和来那度胺结合的无化疗方案（如IR2或ZR2）被视为为unfit或虚弱老年患者提供潜在的无化疗选择。许彭鹏教授团队开展的PEARL研究便是一项在中国进行的由研究者发起的、多中心、随机、开放标签、对照非劣效性研究，旨在评估ZR2方案对比R-mini-CHOP方案在≥70岁新诊断的unfit或虚弱DLBCL患者中的疗效与安全性。

研究团队指出，老年DLBCL患者具有独特的遗传学特征和微环境改变。例如，PIM1、MYD88、BTG2、CD79B等致癌突变随年龄增长而增多，MYD88-like或MCD等基因亚型也更为常见。此外，老年患者还表现出CD4阳性、CD8阳性幼稚T细胞丰度减少，而耗竭T细胞和巨噬细胞丰度增加的肿瘤微环境改变。

IR2与ZR2：早期探索与机制洞察

在PEARL研究启动前，许彭鹏教授团队已通过两项单臂II期试验，探索了IR2和ZR2方案在老年DLBCL患者中的应用。

第一项试验纳入了30名老年新诊断DLBCL患者，接受了六个周期的IR2治疗。该研究取得了56%的完全缓解率（CR率），以及两年无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为53%和66%。主要的3/4级血液学不良事件包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血，发生率较低，但房颤发生率约为10%。机制分析显示，对IR2方案应答患者的基质评分和树突状细胞浸润显著更高，提示肿瘤微环境改变可能是该方案的关键作用靶点。

随后，团队开展了ZR2方案的评估。该试验纳入了40名老年新诊断DLBCL患者，接受了六个周期的ZR2治疗。研究结果显示，CR率高达75%，两年PFS和OS率分别约为64%和81%。值得注意的是，该研究中未观察到房颤事件，这与泽布替尼较低的心脏毒性特征相符。单细胞RNA测序数据进一步揭示，ZR2的疗效与肿瘤细胞和常规I型树突状细胞（CDC1）上调HLA表达、以及随后强大的抗原呈递引发的T细胞激活相关。此外，在实现持久缓解的患者外周血中观察到了ZR2诱导的持久克隆性T细胞库。

PEARL研究：ZR2对比R-mini-CHOP的随机对照验证

鉴于IR2和ZR2单臂试验的积极结果，PEARL研究作为一项多中心、随机、开放标签、对照非劣效性研究应运而生。该研究将老年、经综合老年评估（CGI）定义为unfit或虚弱状态的DLBCL患者按1:1的比例随机分为ZR2组和R-mini-CHOP组。主要终点是PFS，次要终点包括CR率、OS、安全性及生活质量。

研究已于去年完成患者入组，共计284名患者入组，其中ZR2组和R-mini-CHOP组各142名。两组基线特征均衡，中位年龄为75-77岁，多数为男性。国际预后指数（IPI）评分为3-5分的患者约占62%，约三分之二为非生发中心B细胞样（Non-GCB）亚型，约三分之一的患者具有MYC和BCL2双表达。

安全性方面，ZR2组的任何级别不良事件发生率为87%，略低于R-mini-CHOP组的97%。中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血和感染等不良事件在ZR2组也呈现较低趋势。研究中未发现新的安全信号。

在疗效方面，所有患者均已完成治疗。目前两组的CR率非常相似，ZR2组为54.9%，R-mini-CHOP组为52.1%。由于仍在进行数据分析，研究者目前尚不清楚两组的具体标签，以避免在后续主要终点PFS评估中产生潜在主观偏倚。PFS数据目前尚未成熟，需要更长时间的随访来评估长期生存获益。

临床应用展望

关于ZR2方案的毒性特征，特别是心血管并发症，许彭鹏教授回应到，详细的毒性分析仍在进行中，但基于此前的研究经验，以泽布替尼替代伊布替尼可显著降低心脏毒性，因此推测ZR2方案的心脏毒性可能较低。谈及与其他三药联合方案的比较时，许教授解释PEARL研究中来那度胺并非持续维持用药，而是仅在6个周期内使用，这有助于降低可能由持续用药引起的毒性。对于患者的合并症数据，徐教授表示未来会进行更深入的分析。

针对DLBCL亚型在不同种族背景（如中国与西方人群）中的差异以及对疗效的影响，徐教授表示，此前的IR2和ZR2试验结果显示，在这些无化疗方案下，不同细胞起源（COO）亚型（如ABC型和GCB型）之间的疗效无显著差异。他强调，未来将进一步分析哪些患者可能从R-mini-CHOP获益，哪些患者可能从ZR2方案获益，以实现更精准的个体化治疗。

许彭鹏教授总结道，PEARL研究是一项重要的多中心随机研究，初步结果显示ZR2方案在老年unfit或虚弱DLBCL患者中展现出与R-mini-CHOP相似的CR率。该研究仍在进行中，期待未来更长的随访数据以全面评估其长期生存获益。这项研究的成功开展，无疑为老年DLBCL患者的治疗提供了新的视角和希望。

来源：肿瘤瞭望