摘要：毒理学研究在药物研发中起到关键作用，通过临床前的毒理数据，能够深入洞察药物的毒理学特性，为药物的临床试验提供科学合理的指导，从而降低药物副作用或临床风险。这对于创新药物的研发而言，无疑是至关重要的环节。

毒理学研究在药物研发中起到关键作用，通过临床前的毒理数据，能够深入洞察药物的毒理学特性，为药物的临床试验提供科学合理的指导，从而降低药物副作用或临床风险。这对于创新药物的研发而言，无疑是至关重要的环节。

◇ 药物研发中的关键角色

在药物研发的过程中，毒理学研究起到了不可替代的作用。它不仅能够提供关于药物安全性的关键信息，还能预测潜在的毒理学风险，为临床试验设计提供理论依据，以确保受试者的权益。

◇ 毒理剂量设定的重要性

在毒理试验中， 毒理剂量设定是实验设计的核心。不同的毒理剂量设计会影响我们对毒理学特性的了解，合理的剂量设置需考虑药物特性，通常应涵盖从无毒性反应的剂量直至出现严重毒性反应的剂量的范围。

◇ NMPA指导下给药毒性试验

根据 NMPA的指导原则，在单次给药毒性试验中，需细致观察动物呈现的毒性反应。该指导原则强调，在重复给药毒性试验中，应至少设立低、中、高三个剂量组，同时设置一个溶媒（或辅料）对照组。其中，高剂量设计旨在使动物产生明显的毒性反应，而低剂量则应相当于或稍高于动物的药效剂量或临床使用剂量的等效剂量。

◇ ICH-S6(R1)与临床前安全性

在 临床前安全性评价中，剂量选择至关重要，需要能充分反映剂量与反应之间的关系，涵盖毒性剂量与未见不良反应剂量（NOAEL）。特别是对于生物技术药物，选择剂量时必须提供明确的依据，并预计人体暴露量的倍数。

◇ ICH-M3(R2)支持临床试验

ICH-M3(R2)提供了关于如何在毒理学试验中选择剂量以支持临床与上市的指导。当剂量达到最大耐受量（MTD）时，通常能充分揭示与临床相关的毒性反应。此外，还介绍了其他适当的限定剂量选项，如达到最大暴露倍数的剂量、暴露饱和剂量以及最大可行剂量（MFD）。

◇ ICH-S3A中的毒代动力学

毒代动力学研究常与毒性研究相结合， 以优化低、中、高剂量设计。通过揭示药物在毒性研究中的动力学过程，毒代动力学为解释毒理学发现和优化试验设计提供了有力支持。特别是关于全身暴露量的测定，是不可或缺的部分。

◇ FDA的剂量设计指南

FDA在1996年8月发布的《SINGLE DOSE ACUTE TOXICITY TESTING FOR PHARMACEUTICALS》中强调，在单次给药毒理剂量设计中， 必须明确用于动物实验的药物供试品，并确保设立对照组以便进行科学的比较和分析。

◇ 欧盟EMA的建议

欧盟EMA在2010年发布的《Guideline on repeated dose toxicity》中提出，毒理剂量设计应涵盖适当的对照组。 剂量设计应基于ICH 指导原则中的相关规定，合理设置剂量范围，以确保能在不同的暴露倍数下有效评估药物毒性。

自2017年中国加入ICH成员国并担任管委会成员以来，药物国际化步伐日益加快，ICH指导原则得到全面贯彻，中国药政法规逐步与国际接轨。在此背景下，NMPA积极鼓励创新，缩短了药物研发周期，为药物研发创造了有利条件。从各国法规来看，对毒理试验剂量的设计要求基本保持一致。科学合理的毒理试验剂量设计对于充分了解毒理学发现、预知毒理作用的出现剂量以及为临床试验提供充分依据至关重要。同时，它也关乎受试者的权益保护。特别是在创新药物的毒理研究中，合理的试验设计显得尤为关键，因为设计不当可能导致药物在IND注册审评阶段就遭遇发补或更严重的问题。因此，在遵循法规要求和case-by-case原则的基础上，我们必须从药物本身的特点出发，进行深入的研究。药物的药理作用具有两面性，找到药效与毒理作用之间的平衡点，才能最大限度地发挥药物的作用。

来源：健康河北