杨衿记教授：特泊替尼携手EGFR-TKI，攻克EGFR突变NSCLC患者中MET介导的耐药难题

摘要：随着精准医疗理念深入人心，针对EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗如雨后春笋般涌现，为众多患者带来了生命曙光。然而，EGFR-TKI耐药的问题始终是患者获得长期生存之路上的绊脚石。其中，MET介导的耐药更是成为了临床治疗中亟待攻克的难关。随着MET

随着精准医疗理念深入人心，针对EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗如雨后春笋般涌现，为众多患者带来了生命曙光。然而，EGFR-TKI耐药的问题始终是患者获得长期生存之路上的绊脚石。其中，MET介导的耐药更是成为了临床治疗中亟待攻克的难关。随着MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，越来越多证据显示MET-TKI联合EGFR-TKI的双靶策略可有效克服耐药。基于此，医脉通特邀广东省人民医院杨衿记教授，以专业的视角，从临床试验放眼真实世界，为我们揭秘双靶联合策略破解MET介导的EGFR-TKI耐药之道。

刻不容缓，MET介导的EGFR-TKI耐药难题

亟待破解

MET是一种受体酪氨酸激酶，在细胞的正常发育过程中发挥重要作用。MET扩增或过表达可导致肿瘤生长以及癌细胞的转移进展，研究发现，MET扩增或过表达是EGFR-TKI获得性耐药后旁路激活途径中的主要机制之一。数据显示，三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗过的耐药患者中，MET扩增的发生率达7%~15%，在二线治疗耐药患者中可达5%~50%1

随着研究的不断深入，发现同时靶向EGFR和MET通路是克服EGFR-TKI耐药的重要手段，这种双通路抑制可能带来协同增效的作用，目前，已有多项临床研究探索了这种双靶联合方案的有效性和安全性，均取得了令人鼓舞的结果。

双靶联合，精准攻克EGFR-TKI耐药“堡垒”

在众多MET-TKI中，特泊替尼以其高选择性、强效的入脑活性和良好的安全性，成为临床研究的关注热点。INSIGHT研究是一项特泊替尼联合吉非替尼对比化疗用于一/二代EGFR-TKI耐药后出现MET扩增/过表达NSCLC的开放标签、Ib/II期、多中心、随机对照临床研究。研究结果显示，不论是MET过表达（IHC 3+），还是MET扩增人群，特泊替尼联合吉非替尼治疗组的客观缓解率（ORR）均接近70%6。对预先计划的MET扩增亚组分析显示，与化疗相比，特泊替尼联合吉非替尼可显著改善患者的中位无进展生存期（mPFS）（16.6个月 vs. 4.2个月）、中位总生存期（mOS）（37.3个月 vs. 13.1个月）、ORR（66.7% vs. 42.9%）以及缓解持续时间（DOR）（19.2个月 vs. 2.8个月）7。安全性方面，在总体人群中，特泊替尼联合吉非替尼组和化疗组报告的≥3级治疗相关不良反应（TRAE）分别为51.6%和52.2%。

图1. INSIGHT研究ORR初步结果

图2. INSIGHT研究MET扩增患者疗效结果：A，研究者评估的PFS；B，总生存期（OS）；C，研究者评估的靶病灶最长径之和（SOLD）的最佳相对变化；D，研究者评估的缓解持续时间（DOR）

在当前临床实践中，三代EGFR-TKI成为EGFR敏感突变NSCLC患者一线治疗的主流选择。因此，特泊替尼又开展了INSIGHT 2研究。INSIGHT 2研究是一项多中心、开放标签、II期临床研究，在17个国家的179个中心开展。与INSIGHT研究不同的是，INSIGHT 2研究入组时更聚焦在MET扩增人群，其中亚裔人群占比50%左右，且有1/3左右患者具有脑转移。在主要疗效分析人群 (n=98，组织活检（TBx）确认MET扩增) 中，特泊替尼联合奥希替尼治疗的ORR达到了50.0%，mPFS为5.6个月，mOS达17.8个月。值得关注的是，亚裔患者的疗效普遍优于整体人群的疗效：亚裔患者的ORR为59.6%，中位DoR为7.3个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为19.8个月8。

INSIGHT 2研究的另外一个亮点是纳入了经过液体活检（LBx）检测为MET扩增的人群，在总体LBx MET扩增人群（n=31）中，特泊替尼联合奥希替尼治疗的ORR达54.8%，mPFS为5.5个月，mOS为13.7个月。安全性方面，34%患者报告了3级或以上不良事件，整体耐受良好8。

图3. 组织活检确认MET扩增整体人群的疗效

INSIGHT及INSIGHT 2研究证实，特泊替尼联合EGFR-TKI双靶联合策略有效突破了传统化疗的局限，显著改善了患者的生存预后，并且耐受性良好。因此，2025版MET异常NSCLC诊疗专家共识推荐，对于MET 继发扩增的晚期NSCLC患者可使用EGFR-TKIs联合MET-TKIs（如特泊替尼等）进行治疗9

相辅相成，真实世界数据再证特泊替尼联合EGFR-TKI的临床价值

尽管临床试验数据亮眼，但是由于真实世界的患者群体复杂多样，MET相关的耐药机制除了MET扩增外，也存在其他的MET改变，如突变和 MET蛋白过表达等。MET-TKI与EGFR-TKI的联合治疗策略在真实世界中的有效性和安全性一直是临床医生和科研人员关心的问题。近期，一篇病例汇总报道为我们揭示了特泊替尼联合EGFR-TKI在真实世界中对于EGFR突变患者耐药后伴MET改变的临床治疗价值，也是特泊替尼联合 EGFR-TKI 治疗这类疾病的首个真实世界证据。

10包含25例经EGFR-TKI治疗后耐药且存在MET改变（18例MET扩增、5例MET过表达及2例MET ex14跳突）的EGFR突变肺腺癌患者。所有患者均接受每日一次的特泊替尼联合EGFR-TKI治疗，年龄为41-86岁，14例为亚洲人。与特泊替尼联合的EGFR-TKI包括奥希替尼（18例）、吉非替尼（5例）、达克替尼（1例）和阿法替尼（1例）。其中，8例作为二线治疗（包括2例参加INSIGHT研究的患者），9例作为三线治疗，8例作为四线治疗或更后线治疗。

中位治疗持续时间为8.8个月。8例患者仍在接受治疗，其中7例治疗持续时间≥20个月。在23例可评估患者中，15例达到部分缓解（PR），7例患者疾病稳定（SD），1例患者虽然疾病进展，但是考虑到疾病进展减缓，且临床症状缓解无呼吸困难和咳嗽，故判定该患者仍然具有临床获益。

图4. 患者分子特征及临床疗效结果

在包括已接受过多种治疗方案的该病例系列报道中，特泊替尼联合EGFR-TKI的ORR高达65.2%，mPFS和mOS均未达到，截至数据分析时，仍有多例患者仍在持续治疗中，显示出良好的长期生存趋势10。安全性方面，TRAE多为轻度至中度，如外周水肿、恶心、呕吐等，且大多可通过支持性治疗或调整药物剂量进行管理，未发生与治疗相关的严重不良事件或死亡病例。真实世界研究的结果，不仅验证了特泊替尼联合EGFR-TKI的双重抑制策略在临床实践中的有效性，也为其安全性提供了有力的证据支持。更重要的是，该研究纳入的患者群体更加贴近真实世界，为临床医生提供了更加实用、可行的治疗选择。

结语

从临床研究迈向真实世界，特泊替尼与EGFR-TKI的联合应用正在重塑晚期NSCLC的治疗格局。我们期待更多真实世界研究的开展，为这一治疗策略提供更全面、深入的证据支持。随着检测技术的不断进步和治疗方案的持续优化，我们有理由相信，MET驱动的EGFR-TKI耐药困局终将被彻底攻克。

专家点评

肿瘤防治是一个长期而艰巨的任务，需要我们每个人的共同努力。MET异常是NSCLC中的一种重要分子异常，主要包括MET基因扩增、MET外显子14跳跃突变（METex14跳突）、MET基因融合以及MET蛋白过表达等。这些异常会导致MET信号通路的过度激活，进而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。

对于MET介导的EGFR TKI耐药情况，不仅增加了医生治疗的难度，还给患者带来了沉重的经济和心理负担。针对这部分患者，传统治疗获益有限，临床存在未被满足的治疗需求3-5，如何进一步提升EGFR-TKI耐药患者后线治疗的生存获益成为研究者关注的重点问题。对于这类患者，联合治疗可能带来更好的疗效。

除了精准诊断和治疗外，早期筛查和预防也是降低NSCLC发病率和死亡率的重要手段。对于长期吸烟者、长期接触高致癌物质者、有个人肿瘤史或肺癌家族史等高危人群，建议每年进行一次低剂量螺旋CT筛查，以便早期发现肺部病变并及时治疗。此外，倡导健康生活方式也是预防肺癌的重要措施。我们应尽量避免吸烟、减少暴露于致癌物质中、保持均衡的饮食和适量的运动等，以降低肺癌的发病风险。

2025年4月15日—21日是第31个全国肿瘤防治宣传周，也是一个重要的契机，让我们共同关注肿瘤防治事业，提高公众对肿瘤的认知水平。

专家简介

杨衿记教授

主任医师博士生导师博士后合作导师

广东省人民医院肿瘤医院肺内一科主任

曾留学丹麦和美国，擅长肺癌的精准治疗和转化研究

2018年度“广东好医生”

2019年度“国之名医”

2023年、2024年全球前2%顶尖科学家

参考文献：

1. Leonetti et al. Br J Cancer 2019;121:725–737

2. Camidge, D.R. et al. JTO Clin. Res. Rep. 2022, 3, 100262.