摘要：很多导致神经退行性病变的疾病，与大脑中的蛋白聚集毒性有关。例如，老年人群中常见的帕金森病，关键病理特征之一就是α-突触核蛋白的异常聚集。聚集蛋白在神经细胞内形成纤维状结构，不仅直接损伤细胞，还会像“毒性种子“一般在神经元之间传播，“感染”更多健康细胞，产生更多

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很多导致神经退行性病变的疾病，与大脑中的蛋白聚集毒性有关。例如，老年人群中常见的帕金森病，关键病理特征之一就是α-突触核蛋白的异常聚集。聚集蛋白在神经细胞内形成纤维状结构，不仅直接损伤细胞，还会像“毒性种子“一般在神经元之间传播，“感染”更多健康细胞，产生更多聚集体。此外，像路易体痴呆、多系统萎缩等疾病，同样有这一标志性病理现象，即α-突触核蛋白的聚集。正因为如此，α-突触核蛋白靶向疗法为干预这类疾病提供了富有前景的方向。

日前，中国科学院上海有机化学研究所贺焯皓研究团队与中国科学技术大学项晟祺团队合作开展的一项研究，通过揭示α‑突触核蛋白的病理传播机制，提出了一种巧妙的新策略：通过四两拨千斤的办法“化解“病理蛋白的毒性，从而延缓疾病发展。研究结果发表于神经科学领域权威期刊Neuron。

研究团队利用α‑突触核蛋白预制纤维（preformed fibrils, PFF）作为病理种子，通过体外反复扩增的方式模拟病理蛋白在大脑内的传播过程，发现原始种子经过连续扩增后，其神经传递活性呈逐渐下降趋势。

进一步分析发现，作为毒性种子的α‑突触核蛋白纤维存在多态性。一种被称为Mini-P型，更容易被神经元摄入，具有更高的神经元“播种”活性；另一种被称为Mini-S型，能更快地募集单体形成纤维，但神经元致病活性较低。在α‑突触核蛋白病理传播过程中，传播活性的变化伴随着两种纤维的比例发生变化。

利用冷冻电镜（cryo‑EM）、固体核磁共振（ssNMR）以及氢/氘交换质谱（HDX‑MS）等前沿技术，研究人员精细解析了Mini-P型和Mini-S型的结构，发现两者纤维核心相似，但包裹纤维核心的“柔性衣壳”（fuzzy coat）存在显著差异。

具体来说，Mini‑P型纤维的柔性衣壳较为紧凑，部分屏蔽了负电荷，因而可以更有效地与神经元表面同样带负电荷的受体——硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）结合，也就更容易被神经元摄取。此外，紧凑的柔性衣壳结构还能更好地抵抗蛋白酶的降解作用，延长在细胞内的半衰期。相反，Mini-S型的柔性衣壳呈现出相对松散的状态，和HSPG结合能力较弱，并且容易被细胞内丰富的蛋白酶降解。

研究作者根据数据推测构建模型表明，正是柔性区域结构的微妙调控影响了α‑突触核蛋白在体内的病理传播过程。为验证这一观点，团队利用了能够区分Mini‑P型和Mini‑S型纤维的构象特异性抗体，在来自路易体痴呆、帕金森病、帕金森伴痴呆等突触核蛋白病患者的病变脑组织中检测到类似的病理模式，进一步证明了这一机制在人体内同样适用。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

这一发现为揭示α‑突触核蛋白病理传播的分子机制提供了新线索，有望为早期诊断和评估疾病进展开发新的生物标志物，同时为未来的治疗策略指明了方向。相较于传统的清除所有病理蛋白的策略，针对纤维柔性衣壳的精准干预或许能更有效地降低病理种子的传播活性，从而减缓疾病进程。

论文通讯作者贺焯皓研究员进一步指出，尽管本研究针对的是帕金森病中的α‑突触核蛋白，但这一调控机制很可能对阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化（俗称“渐冻症”）中的病理蛋白的相关机制有启示作用。

本研究由中国科学院上海有机化学研究所贺焯皓研究员、刘聪研究员以及中国科学技术大学项晟祺教授为共同通讯作者；中国科学院生物与化学交叉研究中心研究生韩雨良、夏文程以及中国科学技术大学李娟博士为共同第一作者。本研究获中国科学院、中国国家自然科学基金、科技部重点研发计划、上海市科委等项目支持。

参考资料：

[1] Yuliang Han et al., Fibril fuzzy coat is important for a-synuclein pathological transmission activity, Neuron (2025), https:// doi.org/10.1016/j.neuron.2025.03.019

来源：营养和医学