非奈利酮目标剂量治疗早期糖尿病肾病的优势及临床启示

摘要：在2型糖尿病（T2DM）治疗的复杂进程中，慢性肾脏病（CKD）这一并发症犹如隐匿的暗礁，严重威胁着患者的健康与生活质量。我国T2DM相关CKD患者中，约72.6% 的患者处于微量白蛋白尿期（尿白蛋白肌酐比值[UACR]30～300 mg/g）[1]，这不仅是肾

编者按：在2型糖尿病（T2DM）治疗的复杂进程中，慢性肾脏病（CKD）这一并发症犹如隐匿的暗礁，严重威胁着患者的健康与生活质量。我国T2DM相关CKD患者中，约72.6% 的患者处于微量白蛋白尿期（尿白蛋白肌酐比值[UACR]30～300 mg/g）[1]，这不仅是肾脏损伤的早期指示，还提示患者面临很高的心血管疾病风险。因此，对于T2DM相关CKD 患者，当UACR≥30 mg/g时，需要积极干预；而对于UACR≥300 mg/g的患者，建议将 UACR降低≥30%以延缓CKD进展[2]。

非奈利酮作为一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA），以独特的机制、精准全面阻断盐皮质激素受体（MR）过度活化，强效抑制炎症与纤维化进程，从而实现心肾获益，并已获得国内外权威指南的强力推荐。接下来，河北医科大学第一医院董闪闪副主任医师分享了其在临床实践中早期应用非奈利酮的具体案例，马慧娟教授给予精彩点评，旨在为广大临床医生规范应用非奈利酮提供参考。

病例作者

董闪闪副主任医师

点评专家

马慧娟教授

一、患者基本信息

患者男性，56岁，主因“发现血糖升高5年，控制欠佳1个月余”于2023年12月9日入院。

（一）现病史

患者5年前查体发现血糖升高（空腹血糖6.5 mmol/L），无口干、多饮、多尿及体重下降，就诊于当地医院，嘱患者控制饮食及运动，未予药物治疗。患者平素饮食控制不佳，未规律运动，间断监测指尖血糖，空腹血糖在7.0 mmol/L左右，未予重视，未诊治。1个月余前患者因胃肠不适于消化科门诊就诊，化验结果提示空腹血糖9.42 mmol/L，总胆固醇6.38 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.07 mmol/L，诊断为“糖尿病？高脂血症，胃肠炎”，给予相关治疗，并嘱患者内分泌科就诊，患者未进一步诊治。1周前患者自测空腹血糖波动于10.0~12.0 mmol/L，餐后2 h血糖最高达22 mmol/L，无明显口干、多饮、多尿、体重下降，无视物模糊及四肢麻木等不适，遂于我院内分泌科门诊就诊，门诊以“2型糖尿病”收入院。

（二）既往史

既往脂肪性肝炎病史5年，曾用水飞蓟宾治疗，现未用药；高脂血症病史1年，未用药，未监测血脂。无高血压病史。既往吸烟史10余年，目前已戒烟10个月余；无饮酒史。

（三）入院查体

体温36.3 ℃，脉搏71次/分，呼吸18/分，血压135/87 mmHg。身高183 cm，体重97.5 kg，体重指数（BMI）29.2 kg/m2。心肺腹查体未见明显异常，双下肢无水肿。

（四）辅助检查结果见表1。

表1. 辅助检查结果

（五）诊断

2型糖尿病

2型糖尿病性视网膜病变

2型糖尿病性肾病（G1A2期）

非酒精性脂肪性肝炎

高脂血症

二、临床诊疗思路及治疗方案调整

（一）患者病例特点

患者中年男性，BMI 29.2 kg/m2，血糖升高5年，未规范诊治，既往血糖控制不佳，波动于“10~22mmol/L”之间，平素饮食碳水摄入量大；入院检查提示HbA1c 8.9%，说明患者血糖控制差，亟需胰岛素强化降糖治疗。

患者入院后检查提示UACR 142.1 mg/g，24小时尿蛋白定量325.7 mg，估算肾小球滤过率（eGFR）121.81 ml/（min·1.73m2），眼底检查发现双眼底微血管瘤，小片状出血，患者合并有高脂血症等多种代谢性疾病。综合以上特点，临床诊断糖尿病肾病（G1A2期）糖尿病视网膜病变；尿白蛋白是心血管疾病和肾脏进展的独立危险因素，应积极予以干预。

患者合并非酒精性脂肪性肝炎、高脂血症等合并症，需对合并症进行积极治疗，同时避免药物相互作用。

（二）治疗方案制定依据

降糖治疗：

鉴于患者糖尿病病史较长且已出现糖尿病肾病，依据2025美国糖尿病协会（ADA）指南[2]及2024中国糖尿病防治指南[3]，首选钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）降糖、减重同时兼顾肾心保护。

住院期间患者血糖控制差，使用德谷胰岛素及门冬胰岛素强化降糖，并联合SGLT2i治疗；出院时为提高依从性调整为德谷门冬双胰岛素一次皮下注射，并联合二甲双胍、阿卡波糖和SGLT2i治疗。

CKD治疗：

患者为T2DM相关的CKD（G1A2期），根据2025ADA指南[2]推荐选用非奈利酮，降低蛋白尿的同时，延缓肾病进展和降低心血管疾病风险。患者eGFR及血钾水平适宜，给予非奈利酮20 mg/d目标剂量起始治疗，旨在通过高选择性的完全阻断MR过度活化，阻断炎症及纤维化通路，并与SGLT2i在机制上形成互补，从而更大程度实现心肾保护

同时，eGFR 121.81 ml/（min·1.73m2）提示处于CKD早期的高滤过状态，非奈利酮扩张肾脏出球小动脉，SGLT2i收缩入球小动脉，二者共同缓解肾脏高滤过状态，降低肾脏损伤。

其他治疗：

针对高脂血症给予阿托伐他汀调脂稳斑，非酒精性脂肪性肝炎采用水飞蓟宾保肝降酶，同时配合低盐低脂糖尿病饮食及血压、血糖监测，从多方面干预患者代谢紊乱及并发症。

（三）治疗过程中的监测与调整

在整个治疗过程中，密切监测患者各项指标。非奈利酮治疗1个月后，尿白蛋白肌酐比值（UACR）降至100.85 mg/g，降幅约为29.6%；治疗个3月后降至35.3 mg/g，接近正常水平；治疗6个月后，UACR降至24.37 mg/g，已低于正常范围上限，实现UACR临床转阴，相较给药前UACR降幅高达82.9%（图1）。在整个治疗过程中，非奈利酮联合SGLT2i降低UACR的效果显著，且作用持续。

图1. 随访期间UACR的变化

非奈利酮治疗期间监测eGFR和血钾，以指导剂量调整。治疗期间eGFR轻微下降，在109.62~121.81 ml/（min·1.73m2）范围内波动（图2）；血钾轻微上升，在3.97~4.86 mmol/L范围内波动，故维持原剂量继续治疗。

图2. 随访期间eGFR的变化

总体而言，治疗后患者血糖达标，SGLT2i降糖药物联合非奈利酮早期、目标剂量应用可显著降低尿白蛋白至正常水平，同时患者高滤过状态逐渐缓解，肾功能得到保护，延缓CKD进展；另外，血钾未见异常，早期多机制综合用药整体耐受性良好。

三、专家点评

01微量蛋白尿早期干预：多机制综合治疗开启心肾保护新思路

在该病例中，患者处于T2DM相关CKD疾病的早期阶段，血糖控制不佳，UACR显著升高（142.1 mg/g），提示肾脏损伤与心血管风险双重威胁。结合患者治疗需求，早期给予SGLT2i联合非奈利酮20 mg qd目标剂量起始，治疗后尿白蛋白逐渐下降，6个月后恢复正常。同时，患者肾脏高滤过状态逐渐缓解。这一结果充分印证了早期干预、多机制联合治疗在延缓CKD进展中的核心价值。

尿白蛋白不仅是肾脏损伤的早期标志物，也是心血管风险增加的独立预测因子。糖尿病肾病早期（UACR≥30 mg/g）是逆转或延缓疾病进展的关键阶段。最近的研究数据提示我国T2DM相关CKD 患者中超过72%处于微量蛋白尿的早期阶段[1]，而CKD知晓率仅为27%，筛查率为55.3%[4]，这意味着大多数患者未能及时识别和管理其潜在的肾脏并发症。本例患者UACR显著升高（142.1 mg/g），同时合并眼底病变，充分提示已出现肾单位受损以及心肾事件风险升高。此时应积极启动干预，尽早阻断心肾损伤的恶性循环。

非奈利酮是目前唯一经证实的具有心肾获益的ns-MRA，与SGLT2i的联合应用可同时控制CKD主要发病机制中的代谢与炎症纤维化途径，即SGLT2i主要通过改善代谢异常，降低蛋白尿；非奈利酮高选择性阻断MR过度活化，精准抑制炎症与纤维化进程。二者联合机制互补、协同增效，在本病例中体现为UACR快速下降及eGFR稳定，充分验证了多靶点干预的叠加获益。

此外，传统甾体类MRA（如螺内酯）因性激素相关不良反应和高钾血症风险限制了临床应用；而非奈利酮凭借MR的高选择性以及不同于螺内酯的药代动力学特点，在强效抗炎抗纤维化的同时，高钾血症发生率更低，无性激素相关不良反应。本例患者治疗期间血钾波动幅度小（始终安全性优势显著，尤其适合需长期治疗的早期CKD患者。

02目标剂量起始：最大化非奈利酮心肾获益的关键策略

本病例中，非奈利酮以20 mg/d目标剂量起始，迅速实现UACR下降，且疗效随治疗时间延长持续增强。这一实践凸显了目标剂量早期应用的重要性。

有研究证实，非奈利酮改善UACR呈明显剂量依赖性，20 mg qd目标剂量使用，疗效最佳[5]。FIDELITY研究中国亚组也显示，随着治疗时间的延长，非奈利酮延缓CKD进展的效果更显著[6]。因此，对于符合条件的患者，应更积极地起始非奈利酮20 mg目标剂量治疗，并定期监测血钾、eGFR，在保证安全的前提下，坚持长期目标剂量使用。

MR过度活化是糖尿病肾病炎症与纤维化的关键驱动因素之一。非奈利酮的大块状分子结构使其相较传统MRA具有更强的MR亲和力与高选择性，对于肾脏、心脏等靶器官MR过度活化相关的炎症和纤维化阻断更为全面和强效[7]，目标剂量应用能够能更显著地改善蛋白尿以及保护心肾。

综上，推荐所有 T2DM及病程≥5年的1型糖尿病（T1DM）患者，每年至少进行1次UACR和eGFR评估，以早期发现糖尿病肾病（DKD）。对于已确诊DKD的患者，需根据其肾病进展危险分层进行相应的每年至少1~4次随访。尤其关注血糖控制不佳及肥胖等高危人群，抓住微量蛋白尿阶段的早期干预时机。本例患者的成功治疗为T2DM相关CKD早期管理提供了典范：通过目标剂量非奈利酮联合SGLT2i的早期干预，通过多重机制实现尿蛋白的逆转，为长期心肾保护奠定基础，且临床耐受性良好。提示非奈利酮可作为T2DM相关CKD全程管理的基石药物，为患者开启更优预后之路。

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