摘要：在2025 欧洲血液协会（EHA）年会上，指南专题会议隆重召开，汇聚了全球血液病领域的顶尖专家。本次会议的核心议题之一，是由EHA指南委员会推动的全新《轻中度血友病A和B管理建议》。该指南挑战了沿用已久的基于凝血因子水平的疾病分类体系，创新性地提出以临床出血表

编者按：在2025 欧洲血液协会（EHA）年会上，指南专题会议隆重召开，汇聚了全球血液病领域的顶尖专家。本次会议的核心议题之一，是由EHA指南委员会推动的全新《轻中度血友病A和B管理建议》。该指南挑战了沿用已久的基于凝血因子水平的疾病分类体系，创新性地提出以临床出血表型为核心的动态分类标准。本文基于会议主席Francesco Rodeghiero教授、Alessandro Casini教授及Michael Yarussi医生的现场报告，对这一即将发布的重磅指南的制定背景、核心方法学及其临床意义进行系统性梳理，以期为临床与科研同仁提供前沿参考。

引言：挑战传统认知，EHA指南委员会的系统性布局

会议伊始，EHA指南委员会成员、来自德国亚琛的Steffen Koschmieder教授首先介绍了委员会的背景与使命。自2019年正式成立以来，EHA指南委员会已发布19部指南，并有超过20部新指南正在制定中，致力于为临床实践提供高质量、可及的循证医学证据。他强调：“我们设立了标准化的新指南提议与评审流程，并通过官方网站及移动应用（EHA Guidelines App）等多种渠道，确保全球同仁能便捷地获取并应用这些成果。”

随后，本次指南项目负责人之一的Francesco Rodeghiero教授正式引入核心议题——“轻中度血友病A和B的EHA新建议”。他开宗明义地指出，这些指南虽尚未正式发布，但其背后的研究工作已为血液病领域带来了颠覆性的思考。该项目不仅汇集了来自欧洲、北美、南美及亚洲等地的22位临床专家，还纳入了3位患者代表，确保了建议的科学性与患者中心性。

重新定义“轻中度”：从实验室指标到临床表型的关键转变

长期以来，血友病的严重程度主要依据患者体内凝血因子的残留活性水平进行划分。然而，临床实践反复提示，许多被归类为“轻度”或“中度”的患者，其一生中同样可能经历危及生命的严重出血事件。

Rodeghiero教授回顾了其团队发表于2019年的EHA共识报告，该报告为后续指南的制定奠定了理论基石。研究团队提出一个重要的原则性定义：“我们将轻中度出血性疾病初步定义为，其实验室检查中存在可测量的受影响组分活性；而严重出血性疾病则指那些检测不到任何残留功能活性的病症。”

然而，这一初步定义很快受到了临床现实的挑战。Rodeghiero教授引用了一项与欧洲血友病及相关疾病协会（EAHAD）合作的最新研究，其标题极具冲击力——《轻度或中度血友病并非总是轻度或中度的出血性疾病》。该研究采用严格的纳入标准，对患者从出生到研究发表时的完整病史进行分析，发现惊人的事实。Rodeghiero教授指出：“我们发现，在符合严格纳入标准的1970例轻中度血友病患者中，超过20%的患者因经历过至少一次严重出血事件，而应被重新归类为‘严重出血性疾病’。”

基于此，指南工作组提出了一个革命性的概念：当患者的临床表型从轻中度转变为重度时，无论其凝血因子基线水平如何，都应被纳入严重出血性疾病的管理范畴。这一动态分类标准，意味着对患者的评估不再是静态的、仅凭一次实验室检测结果的诊断，而是贯穿其生命周期的持续性评估。

指南制定的严谨方法学：系统性回顾与核心临床问题聚焦

指南的科学性与权威性离不开严谨的制定方法。来自日内瓦的Alessandro Casini教授详细阐述了本次指南开发所遵循的系统性流程。

首先，专家组围绕四大核心领域——女性相关问题、外科手术与拔牙、治疗策略、以及综合管理——确定了关键临床问题。例如，在女性相关问题中，专家组聚焦于产后出血预防、麻醉方式选择及月经过多管理等具体场景。

其次，研究团队遵循PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，系统评价和荟萃分析优先报告条目）原则，进行了大规模的文献检索。Casini教授展示了详尽的检索流程图，从最初筛选出的2875篇文献，经过基于标题、摘要和PICO（Population, Intervention, Comparator, Outcome，人群、干预、对照、结局）方法的双重筛选，最终纳入202篇高质量研究进行最终分析。他强调：“我们仅选择随访时间从出生至报告时间点的非选择性队列研究，且样本量需大于10例，以确保数据的可靠性。”

最后，在证据评估与推荐强度分级上，工作组采用了国际公认的GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）体系。这一系列严谨的方法学确保了即将发布的指南建议均建立在坚实的循证医学基础之上。

临床案例深度剖析：动态分类在实践中的应用与意义

为了让与会者更直观地理解新分类体系的临床价值，来自日内瓦的Michael Yarussi医生分享了一个发人深省的临床案例。

该案例为一名16岁男孩，4岁时因扁桃体切除术后出血不止被诊断为轻度血友病A，其基线凝血因子VIII水平约为15%。在其成长过程中，他因创伤性血肿和复杂的拔牙手术多次接受替代因子治疗。

Yarussi医生发起了现场的第一个互动投票：“基于该患者的病史，是否应将其重新分类？” 绝大多数与会者选择了“是，应根据临床表型进行调整”。Yarussi医生对此表示赞同，并解释道：“这正是新指南的核心精神。仅凭因子水平的分类可能会误导治疗决策，使患者无法获得充分的保障，从而对生活质量产生负面影响。该患者因手术而住院，这完全符合我们将他定义为‘严重出血性疾病’的新标准。”

病情随之发展，这名男孩在最近一次因子暴露两周后，因自发性血肿入院，检测发现其因子VIII水平低于1%，并产生了滴度高达13个单位的抑制物。Yarussi医生引出了第二个问题：“轻中度血友病A患者产生抑制物的概率是多少？” 现场投票结果集中在“5-10%之间”。Yarussi医生引用数据显示，该群体的抑制物总体发生率约为5.5%，但随着暴露天数的增加，风险显著升高，100个暴露日后可达13%。他强调，特定基因突变类型是重要风险因素，因此基因分型对指导个体化治疗至关重要。

最终，该患者成功接受了免疫耐受诱导治疗。Yarussi医生以最后一个问题总结道：“什么因素可以改变患者的临床表型？” 答案是——“抑制物的产生、年龄与累积的关节损伤、以及体力活动与创伤暴露的改变”三者的总和。这有力地证明了疾病的严重程度是一个动态变化的过程，临床管理必须随之调整。

专家观点与未来展望：平衡证据与共识，引领罕见出血病诊疗未来

在讨论总结环节，Rodeghiero教授深刻地指出了在罕见病领域制定指南所面临的独特挑战。“当我们面对高级别证据稀缺的罕见病时，单纯依赖GRADE体系可能会导致我们无法得出有价值的临床建议。”他认为，在这种情况下，必须重新评估并充分尊重专家共识的价值，将严谨的循证体系与广大资深临床医生的集体智慧相结合。

展望未来，EHA指南委员会已规划了一系列针对其他罕见出血性疾病的指南，包括非3型血管性血友病、遗传性血小板功能障碍、纤维蛋白溶解缺陷以及病因不明的出血性疾病等。

本次会议发布的全新指南理念，标志着血友病管理范式的一次重大飞跃。它不仅为临床带来了更精准、更个体化的治疗思路，也彰显了EHA在全球血液病诊疗标准化领域的领导力与贡献，推动着全球共享更先进、更贴合患者真实需求的管理方案。

来源：肿瘤瞭望