纪立农教授：双受体激动剂的未来焦点是降糖还是减重？

摘要：随着医疗科技的快速进步和健康中国战略的稳步实施，双受体激动剂作为一种新型药物疗法，在糖尿病治疗及体重管理领域展现出了显著潜力。这一创新药物的广泛应用前景，不仅引起了科研界与临床界的广泛关注，也为医疗实践的未来发展方向提供了新的思路。

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双受体激动剂不仅能有效控制血糖和体重，还能显著降低心血管和肾脏疾病风险，为糖尿病患者提供了更加全面、有效的治疗方案。

随着医疗科技的快速进步和健康中国战略的稳步实施，双受体激动剂作为一种新型药物疗法，在糖尿病治疗及体重管理领域展现出了显著潜力。这一创新药物的广泛应用前景，不仅引起了科研界与临床界的广泛关注，也为医疗实践的未来发展方向提供了新的思路。近期，中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议近期在南京隆重召开，此次会议由中华医学会及中华医学会糖尿病学分会携手江苏省医学会共同举办。会上，北京大学人民医院的纪立农教授围绕“双受体激动剂的未来：主要作用于减重还是降糖？”这一核心议题，进行了深刻而富有远见的探讨。

2型糖尿病，需体重血糖同管理

纪立农教授在开篇时着重指出，近30年来，全球2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制虽有一定改善，但体重管理问题却愈发突出。患者的身体质量指数（BMI）持续攀升，伴随而来的是T2DM相关死亡率的不断上升，这凸显了体重管理在T2DM治疗策略中的核心地位。纪立农教授引述了一项系统性综述[1]，该综述综合了大量包含基线糖化血红蛋白（HbA1c）和BMI数据的T2DM安慰剂对照试验。研究揭示，T2DM患者的基线HbA1c和BMI呈现出特定的变化趋势，这映射出当前临床治疗中尚未充分满足的需求。此外，有研究表明（如图1所示），与BMI正常的T2DM患者相比，超重或肥胖的患者不仅血糖控制效果较差，而且心血管风险显著增加。这一发现进一步强化了体重管理在T2DM治疗中的重要性。图1 与正常BMI的T2DM患者相比，超重/肥胖患者的血糖控制更差、心血管风险更高纪立农教授强调，减重已被证实是改善T2DM主要致病环节的有效手段，减重10%-15%则能明显增加短病程T2DM缓解的可能性。具体而言，减重5%即可显著提升多器官胰岛素敏感性和β细胞功能；减重幅度达到11%-16%时，肌肉的胰岛素敏感性会进一步提高。对于超重或肥胖的T2DM患者，减重带来的益处是多维度的，包括调节代谢、全面优化血糖、血压和血脂水平，降低糖尿病发病风险，促进糖尿病缓解，以及减少并发症的发生风险。此外，长期维持体重稳定对于保持这些益处至关重要。值得注意的是，减重幅度与患者获得的益处呈正相关（如表1）。基于这些确凿的证据，2024年美国糖尿病协会（ADA）指南进行了重要修订。该指南明确指出，对于超重或肥胖的T2DM患者，体重管理应与血糖管理并列为首要管理目标[2]。这一更新反映了当前对T2DM管理策略的深入理解以及实践层面的显著进步，为超重或肥胖的T2DM患者提供了更为全面和有效的治疗指引。表1 减重幅度与患者获得的益处呈正相关纪立农教授认为，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）是多靶点减重和降糖药物研发的重要基石[3]。它通过激活多个器官和组织中的GLP-1受体，不仅能够促进胰岛素的分泌、抑制胰高血糖素的分泌，还能提高胰岛素的敏感性，从而实现降糖效果。同时，GLP-1RA还能通过影响中枢神经系统，增加饱腹感、降低饥饿感和食欲，以及促进白色脂肪组织（WAT）褐变和棕色脂肪组织（BAT）活化等方式，增加能量消耗，达到减重的效果。此外，纪立农教授还阐述了GIP和GCG在代谢调控中的重要性。GIP是一种营养刺激性激素，具有促进胰岛素分泌、调节葡萄糖摄取和脂解等功能。GCG则参与脂质分解、脂肪酸氧化和酮体生成等过程，对饱腹感产生、能量消耗和胆汁酸合成等代谢调控发挥重要作用。在临床研究方面，纪立农教授强调，替尔泊肽等双受体激动剂取得了显著成果。例如，SURPASS-AP研究[4]表明，替尔泊肽能显著改善中国T2DM患者的HbA1c水平和体重。而SURMOUNT-CN研究[5]则显示，替尔泊肽能显著减轻中国超重肥胖人群的体重，并带来具有临床意义的减重效果（如图3）。此外，替尔泊肽所有剂量组均能显著降低HbA1c，且降幅优于司美格鲁肽1mg组（如图4）。在SURPASS-2和SURMOUNT-2等研究中，也观察到了双受体激动剂在降糖和减重方面的卓越疗效。图2 SURPASS-AP研究结果图3 SURMOUNT-CN研究结果图4 替尔泊肽所有剂量组均显著降低HbA纪立农教授还提到，另一种双受体激动剂玛仕度肽也在临床研究中取得了积极结果。DREAMS-2研究表明[6]，玛仕度肽4mg组和6mg组在降低HbA1c方面均优于度拉糖肽1.5mg组。而GLORY-1研究[7]则显示，玛仕度肽4mg和6mg在治疗32-48周后能显著降低体重，为超重或肥胖且伴有至少一种体重相关合并症的患者提供了新的有效治疗选择。2023年10月，美国心脏学会正式引入了心肾代谢性疾病（CKM）的新概念，强调了GLP-1RA在促进长期健康中的重要性。纪立农教授指出，多项综合分析已证实GLP-1RA不仅能有效降低T2DM患者的血糖水平，还对心血管和肾脏健康具有显著益处。具体而言，与安慰剂相比，GLP-1RA的使用可使主要不良心血管事件（MACE）的风险降低12%，肾脏复合终点事件的风险减少17%。SELECT研究[8]进一步揭示了司美格鲁肽2.4mg在超重/肥胖患者中的独特心血管益处，这种益处不依赖于基线血糖水平、血糖变化或减重程度。此外，替尔泊肽作为一种新型双受体激动剂，在心血管和代谢管理方面展现出独特优势。针对T2DM患者的研究表明，替尔泊肽不仅有效控制血糖和体重，还能显著改善心血管代谢指标，且具有良好的心血管安全性。在SURPASS系列研究中，替尔泊肽未增加MACE等心血管事件的风险，同时有效降低了复合肾脏终点事件的风险。此外，替尔泊肽在治疗肥胖及其相关并发症方面也展现出广阔前景，如SYNERGY-NASH临床试验[9]中改善肝炎症和纤维化，SURMOUNT-OSA研究[10]中改善睡眠呼吸障碍，以及SUMMIT研究[11]中降低心力衰竭风险。另一种双受体激动剂玛仕度肽也表现出显著效果。GLORY-1研究显示，玛仕度肽治疗能显著改善中国肥胖或超重且伴有至少一种体重相关合并症患者的血压、血脂、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿酸和谷丙转氨酶（ALT）等指标。特别是在治疗48周后，患者的肝脏脂肪含量（LFC）显著降低了80%。这些结果进一步验证了双受体激动剂在降低心血管代谢风险方面的潜力。

小结

随着对糖尿病及其并发症研究的深入，新型降糖机制药物的研发也在不断推进。尽管单纯强化降糖在短期内可能不足以显著改善心血管结局，但高血糖作为重要的警示信号，预示着心肾疾病、肿瘤、肝病、认知功能障碍等多种并发症风险的增加。

未来的糖尿病治疗将更加注重综合管理，包括血糖、血压、血脂的全面控制，以及心肾获益等多方面的考量。同时，药物研发也将更加聚焦于改善脂肪肝、认知功能、肌肉增长、抗肿瘤作用和高血糖缓解等方面，旨在为患者提供更全面、更有效的治疗方案，以更好地控制病情并提高生活质量。

参考文献：

[1]Hu S, Lin C, Cai X, et al. Trends in baseline HbA1c and body-mass index in randomised placebo-controlled trials of type 2 diabetes from 1987 to 2022: a systematic review and meta-analysis[J]. EClinicalMedicine, 2023, 57.[2]Diagnosis and classification of diabetes: standards of care in diabetes—2024[J]. Diabetes Care, 2024, 47(Supplement_1): S20-S42.[3]Tschöp M, Nogueiras R, Ahrén B. Gut hormone-based pharmacology: novel formulations and future possibilities for metabolic disease therapy[J]. Diabetologia, 2023, 66(10): 1796-1808.[4]Bi Y, Lu S, Tang J, et al. Efficacy and Safety of Tirzepatide in Patients with Type 2 Diabetes: Analysis of SURPASS-AP-Combo by Different Subgroups[J]. Diabetes Therapy, 2024, 15(5): 1125-1137.[5]Chen H, Liu J, Yuan Y, et al. Exploring Factors Influencing Effects of Tirzepatide on Body Weight Reduction: SURMOUNT-CN Post Hoc[J]. Obesity, 2023, 31: 281-281.[6]Newswire P R. Head-to-head Superiority over Dulaglutide: Innovent's Phase 3 Clinical Trial DREAMS-2 of Mazdutide in Chinese Patients with Type 2 Diabetes were Orally Presented at EASD 2024[J].[7]JI L, JIANG H, LI H U A, et al. 1856-LB: Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Participants with Overweight or Obesity (GLORY-1)[J]. Diabetes, 2024, 73(Supplement_1).[8]Ryan D H, Lingvay I, Colhoun H M, et al. Semaglutide effects on cardiovascular outcomes in people with overweight or obesity (SELECT) rationale and design[J]. American heart journal, 2020, 229: 61-69.[9]Vuppalanchi R, Loomba R, Sanyal A J, et al. Randomised clinical trial: Design of the SYNERGY‐NASH phase 2b trial to evaluate tirzepatide as a treatment for metabolic dysfunction‐associated steatohepatitis and modification of screening strategy to reduce screen failures[J]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2024.[10]Malhotra A, Bednarik J, Chakladar S, et al. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea: Rationale, design, and sample baseline characteristics of the SURMOUNT-OSA phase 3 trial[J]. Contemporary Clinical Trials, 2024, 141: 107516.[11]Jhaveri K, Eli L D, Wildiers H, et al. Neratinib+ fulvestrant+ trastuzumab for HR-positive, HER2-negative, HER2-mutant metastatic breast cancer: outcomes and biomarker analysis from the SUMMIT trial[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(10): 885-898. 专家简介

纪立农教授

教授主任医师博士生导师享受国务院特殊津贴

北京大学人民医院内分泌科主任

北京大学糖尿病中心主任

中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员

中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员

中国卒中学会副会长

中国心血管代谢联盟共同主席

中国肥胖联盟副主席

中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长

中华医学会理事

中国预防学会常务理事