摘要：2025年2月，欧洲肝脏研究协会（EASL）在线发布了《欧洲肝脏研究协会肝豆状核变性临床实践指南》。欧洲肝脏研究协会及欧洲罕见肝病邀请了一组专家制定肝豆状核变性（威尔逊病，Wilson’s disease，WD）临床实践指南，旨在为肝病专家、神经病学专家、全科

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 徐旭 范建高

2025年2月，欧洲肝脏研究协会（EASL）在线发布了《欧洲肝脏研究协会肝豆状核变性临床实践指南》。欧洲肝脏研究协会及欧洲罕见肝病邀请了一组专家制定肝豆状核变性（威尔逊病，Wilson’s disease，WD）临床实践指南，旨在为肝病专家、神经病学专家、全科医生、儿科医生、专科培训医生及其他为这一患者群体提供护理的医疗专业人员，基于最佳可用证据，提供关于威尔逊病诊断和管理的建议。现简要介绍治疗与治疗监测部分的推荐意见，以供我国临床医生参考。

1.如何定义WD患者的治疗应答？

建议：应通过临床表现和实验室/影像学参数以及铜代谢的实验室检查来评估治疗反应。治疗应答定义为肝脏症状（黄疸、腹水）消退和/或肝脏参数（ALT、INR、白蛋白）改善和/或神经系统症状进行性改善、K-F环消失或至少在经过验证的量表中或脑部影像学上没有恶化。

2.建议WD患者进行哪种药物治疗以达到治疗应答？

建议：螯合剂应是严重肝病患者的首选，例如表现为显著纤维化和肝硬化、肝衰竭和溶血。对于有神经系统表现的患者，应使用锌剂或螯合剂。建议对螯合剂采用“从低剂量开始，慢慢来”的治疗方案，尤其是对于有神经系统表现的患者。锌或螯合剂可用于无明显肝脏受累迹象的无症状患者。

3.对于WD患者，是否应该建议低铜饮食？

建议：对于有症状的WD患者，建议避免频繁从饮食中摄入含高浓度铜的食物，直到体征和症状缓解/稳定，尤其是在治疗的第一年。根据对治疗的效果和生活质量来评估是否进一步的限制低铜饮食。

4.一旦达到治疗效果，是否应该改变初始治疗（药物的剂量和类型）？

建议：一旦达到治疗效果，出于中长期安全性原因，可以考虑改变治疗方式（降低螯合剂剂量，改用锌）。

5.对于未达到足够的治疗应答或出现反常神经功能恶化或一线治疗副作用的 WD患者，首选的治疗策略是什么？

建议：当患者没有达到足够的治疗反应时，应根据铜平衡、实验室检查和临床症状详细检查其依从性。对于尽管治疗依从性良好且24小时尿铜排泄量在目标范围内，但一线治疗仍未达到足够治疗反应的WD患者，或者出现副作用的患者，应考虑转换治疗方式（D-青霉胺转曲恩汀，反之亦然或锌转螯合剂）。对于一线治疗后出现反常神经功能恶化的WD患者，应考虑减少螯合剂的剂量并减慢剂量的增加或改变WD治疗方式（螯合剂改锌或锌改螯合剂）。对于尽管经过至少6个月的优化药物治疗，但仍神经系统症状持续恶化的患者，应根据具体情况考虑肝移植。对于药物治疗充分的肝硬化失代偿期患者，应考虑肝移植。

6.肝硬化失代偿期的WD患者在被转诊接受肝移植之前是否需要确定的药物治疗期（螯合剂或锌）？

建议：肝硬化失代偿期的WD患者通常在药物治疗>3个月后可能有治疗效果，但应同时评估肝移植指征。

7.对于怀孕和母乳喂养期间的WD患者，推荐哪种治疗策略？

建议：在怀孕和母乳喂养期间应维持原有任何药物的抗铜治疗。

8.对于有神经和/或神经精神表现的WD患者，推荐哪种对症治疗？

建议：WD的特异性治疗（螯合剂和锌盐）可以改善神经和神经精神症状，但可能不足以控制症状，在这种情况下，应考虑对症治疗。神经系统症状的对症治疗应基于药物治疗、肉毒杆菌毒素注射、物理治疗、言语治疗，很少采用神经外科手术。神经精神症状可以通过精神药物（情绪稳定剂、抗抑郁药、抗焦虑药）和/或心理治疗来治疗。应避免使用神经阻滞剂（喹硫平或氯氮平除外），因为它们可能会加重神经系统症状。

9.急性肝衰竭的WD患者的肝移植适应证是什么，应该如何管理？

建议：所有因WD引起的急性肝衰竭患者都应转诊至肝移植中心。急性肝衰竭合并脑病的患者应立即接受肝移植治疗。WD引起的急性肝衰竭患者应在每次生化评估时根据改良的King's College预后评分进行评估，但至少每24小时评估一次;评分≥11分，即使没有脑病，也是肝移植的指征。对于所有因WD导致的急性肝衰竭患者以及有指征需要肝移植的患者，应立即开始使用螯合剂（迅速增加至全剂量）进行药物治疗，并持续至肝移植。应考虑将大量血浆置换作为肝移植的过渡。如果条件允许，也可以考虑白蛋白透析。（强烈推荐大容量血浆置换，弱推荐白蛋白透析）。应密切监测等待肝移植名单上的患者，如果发现病情改善，应将其从等待名单中去除。

10.对于有严重神经系统症状的WD患者，是否应考虑肝移植？

建议：对于需要进行肝移植以治疗肝硬化失代偿期的神经症状的WD患者，不应禁忌使用肝移植。对于对抗铜治疗无反应的严重神经系统WD患者，根据具体情况，肝移植可能被视为“脑部适应症”。

11.在患有WD的儿童患者中，是否应考虑活体供体肝移植？

建议：如果供体排除了WD，应根据受体的大小考虑从肝左或右叶进行活体捐赠相关的肝移植。

12.在进行肝脏移植的WD患者中，肝脏移植后是否应恢复抗铜治疗？

建议：肝移植后不建议进行抗铜治疗。

13.除了铜代谢标志物，患有WD的患者应根据其临床状态使用哪些参数和检查进行监测，并且监测频率应该是怎样的？

建议：治疗稳定的WD患者应每6至12个月进行一次监测。对于最近开始治疗的患者、失代偿期肝硬化患者、有显著神经功能障碍或疑似不依从的患者，应进行更频繁的随访。监测应包括症状历史和依从性记录，体格检查，测量体重和生命体征，如果基线时存在K-F环或有依从性疑虑，则进行眼科检查，实验室检查（全血细胞计数，肝功能，肾功能以及患者患有肝硬化时的凝血功能）和腹部超声。肝硬化的WD患者应筛查门脉高压并发症和肝细胞癌。

14.在监测WD患者时，应使用哪些铜参数？

建议：在治疗的各个阶段，应通过测量24小时尿铜排泄量和血清非铜蓝蛋白结合铜或血清可交换铜来监测D-青霉胺或曲恩汀治疗的有效性。在治疗的各个阶段，应通过测量24小时尿铜排泄量和血清非铜蓝蛋白结合铜或可交换血清铜来监测锌盐治疗的效果，只要这些指标可用。建议在有条件的情况下监测血清可交换铜水平，其值应随着治疗的进行逐渐下降。可以通过监测基线和螯合剂停用后48小时的血清非铜蓝蛋白结合铜水平、血清交换铜以及24小时尿铜排泄量来评估药物依从性。

本文节译自：European Association for the Study of the Liver. EASL-ERN Clinical Practice Guidelines on Wilson's disease. J Hepatol,2025 Feb22:S0168-8278(24)02706-5. doi:10.1016/j.jhep.2024.11.007.

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来源：医脉通肝脏科一点号