摘要：技术转移旨在将产品研制及生产过程中积累的知识与经验转移至生产企业，要求接受方具备实施技术并生产符合注册要求药品的能力。作为衔接研发与生产的关键环节，技术转移的重要性不言而喻。国家药监局食品药品审核查验中心（CFDI）早在2012年便发布《新药研发生产技术转移指
转自：PharmaBlock药石科技
前言
技术转移旨在将产品研制及生产过程中积累的知识与经验转移至生产企业，要求接受方具备实施技术并生产符合注册要求药品的能力。作为衔接研发与生产的关键环节，技术转移的重要性不言而喻。国家药监局食品药品审核查验中心（CFDI）早在2012年便发布《新药研发生产技术转移指导原则（征求意见稿）》，但该文件长期未正式生效。直至2021年12月《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》出台，明确将技术转移阶段纳入注册核查范围。随着该要点的实施，技术转移环节暴露出流程不清晰、评估不全面等典型缺陷，进一步凸显其在药品全生命周期中的关键作用。针对行业实践中存在的执行问题，本文系统梳理主流法规指南及技术转移核心流程，为相关主体提供参考。
主流法规指南
目前较多的官方机构和行业协会都发布了关于技术转移的指导文件或指南，详见下表：
在ICH Q10的附件中，其描述了技术转移在药品整个生命周期的作用和位置：
从上图我们可以看出，技术转移的过程应伴随着变更、质量风险管理等内容，并在GMP的管理范畴之内。因此，各企业应建立技术转移的相关文件和流程，以满足GMP的相关要求。
技术转移的缺陷
在正式分享技术转移流程之前，先了解一下技术转移方面被提出的缺陷：
从上表可以看出缺少技术转移流程、技术转移文件不明确，不全面、技术转移风险评估报告等是技术转移缺陷的主要来源，下文将针对以上内容进行讨论。
技术转移的类型
技术转移的分类有很多种，从转移产品上分类为：原料、制剂中间体、制剂；从转移内容上分类为：知识的转移、工艺技术的转移、方法的转移；从转移场地上分为从实验室到实验室的转移、从实验室到生产工厂、从临床线到商业化、从A工厂到B工厂的转移等。
由于技术转移的多样性，无法统一技术转移的模板和要求，特别是涉及到不同国家和地区时，政策的变化往往会导致不同转移的方式和结果。但是企业应当建立一套技术转移的流程来确保所有的风险都应在技术转移的过程中被识别，且都采取了风险降低的措施。
技术转移的流程
在多个指南文件中都给出了技术转移的流程图，例如PDA TR65 Technology Transfer、WHO guidelines on technology transfer in pharmaceutical manufacturing、ISPE Good Practice Guide： Technology Transfer，见下图：
各个指南文件的流程大同小异，但总体下来都是：项目启动→建立团队及章程→制定转移计划→风险评估→转移执行→转移回顾。下面我们一一进行分解。
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项目启动
在技术转移之前，转移方和接收方往往会先进行商务方面的谈判，待商务谈判结束后，才开始正式启动项目和技术转移。
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建立团队及章程
在技术转移之前，应优先建立技术转移团队，确认转移方和接收方的相关负责人和转移团队，一般会在启动会的时候进行双方的介绍，进行职责的明确和划分。技术转移负责人的身份是非常关键的，其能够充分调动企业内部的资源，协调好各个部门之间的关系。另外，转移章程的制定也是比较关键的，遗憾的是，很多企业并未关注该文件的重要性。在技术转移之前，双方应当就技术转移的章程进行讨论和约定，确认转移的方式、流程、职责和合格标准，并且需要确保该章程仍符合自己GMP体系内的SOP要求，否则应进行修改。在该章程达成一致后，转移方和接收方就可以开始下一步的操作了。
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制定转移计划/方案
该文件是技术转移过程中的主要文件，在注册核查期间，检查官往往会核查技术转移方案，来确认技术转移的方式和流程，并核对相关的转移文件，来确保转移过程中是否有偏差。
具体的技术转移计划/方案中应包含以下内容：
技术转移团队及职责
技术转移的背景知识（包含产品阶段、QTPP、CQA、CPP等）
技术转移的流程及控制策略
技术转移的文件清单
技术转移的活动项
技术转移的时间线
技术转移的合格标准
技术转移的偏差和变更处理
技术转移计划/方案一经签批，则成为整个技术转移的指导文件，类似于验证主计划对整个验证的管理过程一样，整个技术转移的过程应符合技术转移计划/方案的相关要求，如有违反，应按照相应的流程启动程序。
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转移准备
一旦技术转移计划/方案确定，转移方就可以着手安排相关文件及耗材的准备。接收方往往也会参与到整个转移准备过程中，特别是当转移方有部分实验尚未完成的情况下。尽早了解接收方的现场情况，可以有效避免后续转移过程中的异常。
例如，QC在转移过程中出现的部分典型问题如下：
试剂的厂家不同，有新生杂质的影响；
不同品牌的仪器分离度不同；
新开封的色谱柱分离度变差；
对于SOP的描述不清晰，导致检测过程中出现问题；
限度规定差异（如0.10%和0.1%表述不清）；
没有相应的设备：天平、容量瓶；
客户与转移方认知不同，完成转移后产生分歧；
杂质对照品溶液未研究有效期，只能现配现用。
以上问题都可以通过风险评估或者差距分析的方式提前得知接收方的现状，从而在正式转移前就可以完成这些问题的处理，减少技术转移过程中的异常。
技术转移资料清单往往包含：
项目开发报告
开发历史、关键性评估、DOE
处方及处方前研究信息
研究批次信息及历史数据
历史稳定性数据
分析方法、标准和依据
工艺描述、设备需求等
取样方案等
更详细的技术转移资料清单可参考IPA 2022年10月发布的Guidance for Technology Transfer.
技术转移的合格标准根据转移产品的阶段不同而不同，对于商业化或者注册批的转移品种，往往以PPQ成功作为合格标准。
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风险评估
在转移准备期间往往也会启动技术转移的风险评估，该评估过程可以作为变更程序执行，也可以是单独的技术转移的风险评估，风险评估的工具也可以选择多种，ISPE和PDA都给出了FMEA的风险评估模板，笔者建议使用GAP（差距分析）的方法来实施。
可以从人机料法环等方面对转移前后的情况进行差距分析，并识别风险，采取措施。具体的差距分析内容见下表：
对于中风险或者高风险的项目应采取控制措施进行控制，并确保按时完成。
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转移执行
转移执行就是按照已经签批的技术转移计划/方案进行转移活动的开展，包括文件的交付、文件的审批、物料的交付、耗材的交付等，以及相应批次的生产等。
在此阶段需要注意的是文件的交付应当有清单及交接表，确保所有的技术转移的文件具有一个详细的清单，可供检查官查看的时候明确技术转移的前后逻辑关系。
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转移回顾
技术转移的最后一个工作是转移回顾，所形成的书面文件是技术转移报告，该报告针对技术转移计划/方案形成，主要对技术转移整个过程进行回顾，包括技术转移过程中出现的偏差和变更，并且应对技术转移的结果（成功or失败）进行明确。整个技术转移的资料应当进行整理，并形成清单，统一归档。
总结
随着药品监管趋严，企业应将技术转移视为全生命周期管理的重要组成部分，通过借鉴国际指南、完善内部流程、强化跨部门协作，实现知识与技术的有效传递，为药品商业化生产筑牢质量根基。
来源：新浪财经
