摘要：近年来，免疫治疗的出现为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著的生存改善。对于其中庞大的老年患者群体，常因药物代谢、器官功能、免疫状态等因素，对免疫治疗耐受性不佳。因此，既往治疗模式偏向于保守，难以从免疫疗法中充分获益。临床上，选择耐受性和安全性良好的免
前言
近年来，免疫治疗的出现为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著的生存改善。对于其中庞大的老年患者群体，常因药物代谢、器官功能、免疫状态等因素，对免疫治疗耐受性不佳。因此，既往治疗模式偏向于保守，难以从免疫疗法中充分获益。临床上，选择耐受性和安全性良好的免疫治疗药物，不仅能够提高老年患者治疗依从性，长期稳定病情并改善其获益，还可提高患者的生活质量，最终实现疗效与安全性之间的最佳平衡。本文将结合一例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）老年患者接受阿替利珠单抗治疗的病例，探讨实际临床环境下如何兼顾晚期NSCLC老年患者免疫治疗疗效与安全性。
泰然守护，阿替利珠单抗助力晚期NSCLC老年患者无忧生存
老年患者群体的免疫治疗生存获益相对有限，且改善幅度随着年龄增加而减小[1]，临床上亟需能平衡老年患者用药风险及获益的免疫治疗方案。既往多项Meta分析提示，相较于PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂≥3级不良事件（AEs）发生率更低[2-3]；且在常见的免疫检查点抑制剂中，阿替利珠单抗的免疫相关严重不良事件（irSAEs）发生率最低，更有利于实现药物疗效与安全性之间的平衡[4]。IMpower110研究显示，阿替利珠单抗单药可显著延长PD-L1高表达NSCLC患者总生存期（OS）至20.2个月（HR=0.76），且中位缓解持续时间（DoR）达到38.9个月，展示出持久的肿瘤缓解[5]。亚组分析进一步显示，阿替利珠单抗单药一线治疗能为≥65岁的晚期NSCLC患者带来OS获益[6]。图1 IMpower110研究OS生存曲线
IMpower132研究提示，阿替利珠单抗联合化疗或可进一步提升晚期NSCLC老年患者免疫治疗获益。相较于＜65岁患者，阿替利珠单抗联合化疗可为≥65岁的晚期NSCLC患者带来更多PFS获益（PFS HR=0.55 vs 0.63）[7]。阿替利珠单抗作为我国首个获批一线单药或联合化疗治疗驱动基因阴性转移性NSCLC患者的PD-L1抑制剂，开启了晚期NSCLC患者免疫治疗新格局，也为其老年群体免疫治疗获益带来新曙光。实例为先，见证晚期NSCLC老年患者免疫治疗长生存
患者为78岁男性，2023年3月31日因“咳嗽、咳痰1月余，胸闷半月余”入院。患者于1月前无明显诱因，突然出现咳嗽、咳痰，痰为带血丝白色粘液痰，午间较多，半月前出现胸闷,伴气促、消瘦。在门诊查胸部CT提示左肺多发支气管扩张伴感染、肺占位，拟诊断为“肺占位、支扩并肺部感染”收入院。
2023-3-30肿瘤标志物检查示癌胚抗原(CEA)11.4 ng/ml，甲胎蛋白(AFP)2.28 IU/ml，神经元特异性烯醇化酶(NSE)16.05 ng/ml，鳞状上皮细胞癌抗原(SCC Ag)1.1 ng/ml。常规心电图,心房扑动（4：1下传）心肌劳损。2023-4-3胸部增强CT示“左肺多发结节、团块状病灶，考虑恶性肿瘤、肺癌可能性大，肉芽肿性病变待；纵隔内多发肿大淋巴结；左侧胸腔积液等”（图2）。 进一步左上肺穿刺组织活检病理显示：左肺上叶低分化腺癌（实体型）。免疫组化提示TTF-1（+）、NapsinA（+），p40少量细胞（+），CK5/6（-），CD56（-），CgA（-），提示肺腺癌来源。NGS检测未发现EGFR、ALK等驱动基因突变，PD-L1 TC 80%。
图2 2023.4.3患者胸部增强CT
入院诊断：左肺低分化腺癌cT4N3M1a(双肺) IVA期 肿瘤驱动基因阴性PD-L1 TC 80%/支气管扩张症并感染/心房扑动/陈旧性肺结核
治疗经过与疗效评价：
2023-4-20排除用药禁忌后，输注阿替利珠单抗1200mg dl q3w，辅予对症处理；
2023-5-31胸部CT报告，左肺多发结节、团块状病灶，现片左肺上叶舌段及下叶背段病灶较前有所缩小,左肺上叶尖后段病灶大致同前（图3），疗效评价PR;
图3 2023.5.31胸部CT
2023-7-26 第6周期治疗前，复查胸部CT提示复查胸部CT提示左肺上叶舌段及下叶背段病灶进一步缩小，但同时左侧胸腔积液较前增多。结合患者临床症状改善，肿瘤标志物无升高，考虑药源性胸膜炎可能性，决定继续按计划用药；
2023-8-4第六周期免疫单药维持治疗；
2023-10-30 随访发现患者左侧胸腔大量积液，予胸腔穿刺引流，胸水病理学检查见恶性肿瘤细胞，但胸部CT显示左肺病灶较前进一步缩小，未见肿瘤明确进展，考虑仍可能为药物性胸膜炎所致，予地塞米松磷酸钠注射液5mg胸腔内注射处理；
2023-11-01继续予阿替利珠单抗治疗；
2024-4-19胸部CT显示，现左肺上叶尖后段病灶较前增大（图4），患者无不适症状，疗效评价病情稳定（SD），继续免疫单药维持；
图4 2024.4.19胸部CT
2024-10-2 患者发热来院，诊断肺炎后予以哌拉西林他唑巴坦抗感染等处理，症状好转；
2024-10-2排除明显禁忌后继续阿替利珠单抗单药维持治疗，癌胚抗原(CEA)降低至5.5 ng/ml。
图5 既往胸部CT影像结果汇总
2024-11-22复查胸部CT提示左上肺肿块较前增大（44×37mm，2024-10-04为31×33mm），对增大的病灶进行活检，病理提示为鳞癌（低分化），建议进行左上肺局部放疗。
2024-12进行调强适形放射治疗[IMRT]，予6MV-X线、IMRT 5野照射PTV，GTV包含左肺上叶原发灶，PTV为GTV外扩0.6cm形成，处方剂量40Gy/20F。
随后继续规律使用阿替利珠单抗1200mg维持治疗。
2025-3-10复查胸部CT，患者肿物病灶明显缩小。
至今免疫单药维持已近24个月，且继续免疫单药维持中；至今无自觉临床症状，未见明显肿瘤复发、转移等征象。
图6 2024.12.10（左）和2025.3.10（右）胸部CT
精准施策，阿替利珠单抗开启晚期NSCLC老年患者长生存时代
既往回顾性研究提示，约44.3%的肺癌患者存在合并症[8]；且随着人口老龄化加剧，老年肺癌患者的共病种类也日益增多。在提倡“癌肺同治”的背景下，上述现状对老年肺癌患者个体化用药提出了更高要求。一项纳入58个中心数据的回顾性研究提示，对于≥75岁的PD-L1阳性晚期NSCLC患者，免疫单药与免疫联合化疗疗效相当，但其免疫相关不良事件发生率显著更低（P=0.03）[9]，老年群体应用免疫单药呈现出更佳获益-风险比。本病例中患者为78岁老年患者且合并支气管扩张症疾病，经检查后诊断为PD-L1高表达驱动基因阴性晚期NSCLC患者。患者在接受阿替利珠单抗单药一线治疗2周期后疗效评估为PR，维持治疗近2年且目前未见复发转移征象，整体安全性及耐受性良好。该患者取得的一线无进展生存期（PFS）与IMpower110研究中≥65岁患者的生存获益相互印证[5-6]，且阿替利珠单抗构建的个体化治疗方案有效平衡了治疗疗效与用药风险，凸显了阿替利珠单抗为老年患者群体带来长期获益的潜力。综上所述，本例病例中临床实践经验进一步验证了阿替利珠单抗在真实世界中对晚期NSCLC老年患者长期生存管理的突出作用。相信随着更长随访数据公布以及真实世界实践积累，阿替利珠单抗将持续照亮晚期NSCLC老年患者长生存之路。专家简介
- 林茂煌教授 -
汕头市中心医院呼吸与危重症医学科一区副主任主任医师
广东省胸部疾病学会胸膜纵膈疾病专业委员会常委
广东省精准医学应用学会抗感染分会委员
广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专业委员会委员
广东省医师协会呼吸分会呼吸治疗组成员
汕头市医师协会呼吸科医师分会副主委
汕头市医学会呼吸内科学专业委员会常委
参考文献
[1] Voruganti T, Soulos P R, Mamtani R, et al. Association between age and survival trends in advanced non–small cell lung cancer after adoption of immunotherapy[J]. JAMA oncology, 2023, 9(3): 334-341.
[2] Wang Y, Zhou S, Yang F, et al. Treatment-Related Adverse Events of PD-1 and PD-L1 Inhibitors in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2019;5(7):1008-1019.
[3] Xu C, Chen Y-P, Du X-J et al (2018) Comparative safety of immune checkpoint inhibitors in cancer: Systematic review and network meta-analysis. BMJ 363:k4226
[4] Oliveira C, Mainoli B, Duarte GS, et al. Immune-related serious adverse events with immune checkpoint inhibitors: Systematic review and network meta-analysis [published correction appears in Eur J Clin Pharmacol. 2024 Oct;80(10):1597-1598. doi: 10.1007/s00228-024-03732-3.]. Eur J Clin Pharmacol. 2024;80(5):677-684.
[5] Barlesi F et al., ESMO 2018. LBA54
[6] Nishio M, Watanabe S, Udagawa H, Aragane N, Nakagawa Y, Kobayashi Y, Saito H. Integrated analysis of older adults and patients with renal dysfunction in the IMpower130 and IMpower132 randomized controlled trials for advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2024 Oct;196:107859.
[7] Barlesi F et al., ESMO 2018. LBA54
[8] Nilsson J, Berglund A, Bergström S, Bergqvist M, Lambe M. The role of comorbidity in the management and prognosis in nonsmall cell lung cancer: a population-based study. Acta Oncol. 2017;56(7):949-956.
[9] Tsukita Y, Tozuka T, Kushiro K, et al. Immunotherapy or Chemoimmunotherapy in Older Adults With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2024;10(4):439-447.
编辑：Cynthia
审校：Cynthia
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来源：医脉通肿瘤科