摘要：EGFR/ALK TKI作为重要的靶向治疗药物，以其精准打击、高效低毒的特性，为无数肺癌患者点亮了生命的希望之光。从最初的探索到如今的广泛应用，EGFR/ALK TKI的进化之路见证了医学科技的飞速进步。然而，随着治疗的深入，耐药性问题逐渐浮出水面，成为制约患

访谈嘉宾

主任医师、教授、博士生导师

上海交通大学附属胸科医院学科带头人

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院名誉副院长

亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主任委员、中华肺癌学院执行主席

国家药监局（NMPA）审评专家

CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委

CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会副主委

中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会主委

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主委

中华医师学会呼吸分会常委

中国医师学会肿瘤分会常委

上海市医学会肿瘤靶分子学会主委

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

闫小龙

博士、研究员、博士及博士后导师

唐都医院胸外科主任

陕西省特支计划科技创新领军人才

陕西省保健专家

陕西省胸外科专业医疗质量控制中心主任委员

中国医师协会胸外科医师分会常委

中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

陕西省医师协会胸外科医师分会副会长

中国医师协会医学机器人分会委员

Translational Lung Cancer Research 编委

陕西省卫生健康科研创新平台负责人

王慧娟

肿瘤学博士、主任医师、教授

河南省肿瘤医院呼吸内科二病区主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会常委

中初保肺癌康复公益基金管理委员会主任委员

中初保胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委

中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委

中国抗癌协会肺癌专委会委员

三代TKI引领革命，

耐药迷雾中探索个性化治疗新曙光

新纪元

三代药物演进与毒副反应管理策略

韩宝惠教授：我们了解到，EGFR信号传导的传统通路自其发现以来已超过二十年，且该通路中的EGFR突变作为抑制靶点，在恶性实体瘤，尤其是肺癌的治疗中，开创了具有里程碑意义的治疗策略——靶向治疗。至今，靶向治疗已历经第一代、第二代及第三代的演进。

尽管第一代药物拥有其独特优势，但其耐药期相对较短，耐药现象易发，且伴随一定的毒性反应。随后，第二代药物应运而生，该类药物为不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，但相较于第一代，其毒性有所增强，特别是腹泻、皮疹及甲沟炎等不良反应更为显著。

紧接着，以奥希替尼为代表的第三代TKI问世，该类药物以更长的PFS、能够穿透血脑屏障并对脑转移具有良好治疗效果为特点。尽管第三代TKI同样存在毒性，如皮肤毒性（甲沟炎）与第一代相似，但其可能引起的肝损伤或转氨酶升高则需特别关注。当然，任何药物均可能伴随毒副反应。

对于服药期间出现的毒副反应，我们应客观评估，并根据毒性分级进行管理。若毒性达到3级以上，则需高度重视，可能需停药观察；4级毒性则需永久性停药。对于1级及2级毒性，经适当干预后可能恢复正常，患者可继续使用原药物。然而，对于3级以上乃至4级、5级的毒性反应，则必须停药或更换其他药物，因为不同药物，如进口的奥希替尼与国产的阿美替尼、伏美替尼等，其毒副反应可能存在差异。

比如，若阿美替尼导致心肌酶谱中的CK水平升高，进而对心脏产生不良影响，此时我们可考虑更换为对心肌酶谱影响较小的第三代TKI进行治疗。此举旨在确保治疗效果不受影响的同时，有效规避潜在的毒副反应。

新时代

多元化策略应对三代TKI耐药之谜

韩宝惠教授：在三代TKI耐药出现后，深入探究其耐药机制显得尤为重要。其中，C797S突变是三代TKI靶点内耐药的主要原因。针对这一耐药机制，目前我们正致力于开发第四代靶向治疗药物，旨在特异性地针对C797S突变进行治疗。

然而，三代TKI耐药还涉及其他多种机制，如细胞类型转化（如转化为小细胞肺癌或鳞癌）以及旁路激活（如BRAF V600E突变、c-MET扩增等）。这些耐药机制的处理需采取多样化的策略，而非单一途径。因此，我们需根据具体的耐药机制进行分类管理和处理。

值得注意的是，尽管针对小细胞类型转化的治疗方案已有所研究，但相关样本量较小，数据尚不充分。总体而言，转化为小细胞肺癌的患者其疗效往往不如原发性小细胞肺癌患者。然而，采用小细胞肺癌的治疗方案相较于其他非小细胞肺癌方案，仍显示出一定的有效性。尽管如此，其疗效仍不及原发性小细胞肺癌的一线治疗数据。

因此，三代TKI耐药后的处理需综合考虑多种耐药机制，并根据具体情况制定个性化的治疗方案。该领域的研究仍处于初始阶段，未来还需进一步深入探索和优化治疗方案。

围手术期靶向治疗的破晓之光，

从曲折探索到辉煌绽放

新时代

EGFR-TKI历经曲折，终迎曙光

闫小龙教授：EGFR-TKI药物自问世以来，已历经二十余载。在此期间，我们在该类药物的围手术期治疗领域经历了诸多曲折与探索。

早在2002年，即二十二年前，国际上便启动了BR19这项TKI辅助治疗的研究。然而，由于当时EGFR靶点尚未明确，仅针对EGFR高表达的患者进行研究，导致上千例患者未能从中获益，后续的RADIANT研究亦遭遇了类似的失败。直至EGFR突变这一关键靶点被明确，ADJUVANT研究及最近的EVIDENCE研究（均针对一代TKI）以及国际上的多项三代TKI研究才相继取得突破，这些研究公布的五年OS数据，终于将我们引领至围手术期靶向治疗的新时代。

这一时代的到来实属不易，因为相较于已在中国广泛应用并取得良好结果的免疫治疗（自2018年免疫疗法元年始），围手术期靶向治疗的证据积累更为艰难。尽管免疫治疗在检测及临床应用上面临诸多挑战，但其在新辅助及辅助治疗领域均已获得了良好的指南推荐。然而，在围手术期靶向治疗领域，目前仅有两个药物——奥希替尼（基于ADAURA研究）和埃克替尼（基于EVIDENCE研究）——获得了临床证据支持并获批应用。其他药物虽有应用，但整体推荐及获批尚需时日。

在选择这些药物时，我们需综合考虑多个因素，包括有效性、安全性、后线治疗选择以及药物的可及性。从疗效上看，一代TKI与三代TKI的表现均十分出色，其HR极低，DFS及OS结果均令人满意。特别是国产埃克替尼，其多项随机对照研究结果显示，五年DFS甚至可超过60个月，OS结果亦十分优异。

在安全性方面，由于术后辅助治疗需要持续使用两年甚至更长时间，我们尤为关注药物的心脏安全性问题。三代EGFR-TKI存在QT间期延长的共性风险，因此，在保障疗效的基础上，有时我们会从安全角度出发选择一代TKI。

新曙光

EGFR-TKI为Ⅰ期患者带来显著生存优势

闫小龙教授：通过分析几项研究，我们可以观察到Ⅰ期患者，特别是ⅠB期患者，在接受术后辅助TKI治疗与其他疗法相比时，其HR大约在0.5左右，这表明TKI治疗对ⅠB期患者具有显著优势，因此强烈推荐。

接下来需要讨论的是ⅠA期患者的情况。从各项研究的趋势来看，对ⅠA期患者进行辅助治疗是大势所趋。特别是在三代TKI药物的应用中，对于ⅠA2和ⅠA3期（即肿瘤大小为1～3公分）的病理提示高危的患者，辅助前期治疗已经显示出良好效果。

国产埃克替尼也在进行相关研究，结果显示，针对ⅠA期中具有高危因素的患者，如脉管侵犯、胸膜侵犯，特别是当实体型或微乳头型成分占比超过20%时，从多个研究角度均表明需要加强术后治疗。在这种情况下，TKI治疗无疑是一个重要且不可或缺的选择。

揭秘ALK-TKI新突破，

国产药物闪耀璀璨光芒

新篇章

ALK-TKI迭代升级，探索长期生存之谜

王慧娟教授：作为肺癌领域的医生，我们日常面对的大多是晚期肺癌患者。当我们遇到ALK融合阳性的患者时，内心总是充满欣喜。这是因为这类患者有机会接受效果显著的靶向药物治疗。自首个针对ALK的靶向药物克唑替尼上市以来，已历经近七八年的时间。在此期间，ALK-TKI已从一代发展至二、三代。在国内，不仅有进口的ALK抑制剂，还有众多国产ALK抑制剂，这些药物为患者的长期生存提供了有力保障，因为药物的进步直接关联着整体疗效的提升。

从临床研究数据来看，以阿来替尼、恩沙替尼和布加替尼为代表的二代ALK-TKI，在初诊ALK阳性患者中的中位PFS均超过36个月，甚至达到40多个月，这些数据极为亮眼。这意味着超过50%的患者仅凭单一药物即可控制病情三年以上，避免病情进展。对于患者而言，这无疑是个好消息。以洛拉替尼为代表的三代ALK-TKI，在ASCO会议上也报道了其5年PFS率超过60%。因此，无论是二代还是三代ALK-TKI，作为ALK阳性患者的初诊治疗药物，都能为患者带来长期生存获益。

对于医生而言，看到ALK阳性患者，尤其是那些年轻女性患者，能够在不影响带孩子、工作和生活的情况下正常生存，我们深感欣慰。然而，ALK领域仍存在未解之谜，即并非所有患者都能实现100%有效，尽管当前有效率已高达70%～80%。

作为医生，我们追求的是每位患者都能得到有效治疗。但现实是，无论是二代还是三代ALK-TKI，其有效率均维持在70%～80%的区间内，仍有部分患者治疗后未达到缓解，即肿瘤未明显缩小。

在探讨有效率差异的同时，我们还应关注PFS率。PFS率指的是患者接受治疗一段时间后，仍继续接受治疗的比例。在研究ALK数据时，我们发现一个有趣的现象：患者接受ALK抑制剂治疗满两年后，生存曲线趋于平稳，意味着无论患者接受的是二代还是三代ALK-TKI，只要能坚持治疗两年，未来很可能长期处于不进展状态，即从ALK抑制剂中持续获益。

比较二代和三代ALK-TKI的差异，我们发现约30%～35%的二代ALK-TKI患者可能无法坚持治疗两年，但约2/3的患者在治疗后两年生存曲线趋于平稳，持续从ALK-TKI中获益。而三代ALK-TKI中，约有20%的患者在两年内治疗失败。

这引发了一个新的临床问题：为何部分患者无法从ALK-TKI中获得长期获益？我们猜测，可能与患者合并其他驱动基因变异有关，如TP53突变。TP53是肿瘤的重要的“看家基因”，合并TP53突变的ALK阳性患者预后较差。当然，也可能存在其他导致ALK-TKI耐药的机制，但目前相关数据较少。

未来，我们需要识别出预后较差的患者，并尝试联合治疗方案。在EGFR-TKI领域，联合化疗已显示出增效作用，甚至联合双抗加化疗或再联合三代TKI的模式也在探索中。我们期待在未来能够识别出对ALK-TKI预后较差的患者，并给予联合治疗，以进一步提高疗效，让更多患者从药物治疗的进步中获益。

国产ALK-TKI，平衡疗效与经济性的优选

王慧娟教授：恩沙替尼作为我国自主研发的二代ALK-TKI，其重要性不言而喻。我一直坚信，国产药物必须紧跟时代步伐，不断取得进步。这是因为我国人口众多，肿瘤患者数量庞大，无法完全依赖进口药物。若过度依赖进口，定价权将旁落他人之手。

国产药物的上市与良好疗效，是我们在掌握定价权、推动药物合理降价的关键。这背后涉及到一个重要的概念——药物经济学。药物经济学旨在评估患者在获得相同长期生存效果时，所需承担的经济成本是否合理。在当前医疗环境下，靶向药物的治疗周期往往长达数年，尽管部分药物已纳入医保，但费用依然不菲。

以三代ALK-TKI洛拉替尼为例，其每月费用高达15,000多元，而阿来替尼和布加替尼也在12,000～13,000元之间。相比之下，恩沙替尼的月费用仅为9000多元。在医保政策下，尽管省市医保患者可享受80%或85%的报销比例，但新农合医保、市医保或居民医保患者的报销比例仅为60%～65%。这意味着，服用三代TKI的月自费费用可能超过5000元，而恩沙替尼则可能仅需两三千元。对于患者家庭而言，三代TKI的年支出可能高达6万元，而二代TKI则仅需3万元左右。因此，尽管医生认为某些药物疗效显著，但患者仍可能因经济原因无法承担。药物经济学成为制约患者能否负担得起药物的重要因素。

此外，ALK阳性患者需要长期在家服药，药物的安全性也尤为重要。由于患者不在医院监管范围内，医生对靶向药物安全性的重视程度和管控程度往往高于化疗、免疫治疗或ADC药物治疗。

为确保患者安全，医生需对每个靶向药物的不良反应谱有清醒认识，并告知患者回家后仍需进行的检查项目。这不仅是经济学问题，也是安全性和社会性问题。医生希望在临床试验中能选择既经济又实惠、疗效好、副作用小的药物，以确保患者在家服药时更加放心，并充分发挥药物的最大疗效。

恩沙替尼在这一领域具有明显优势。其不良事件发生率较低，主要为皮疹等易于发现和处理的症状。因此，恩沙替尼成为临床医生高度认可的治疗选择。

总结

EGFR突变作为恶性实体瘤治疗的靶点，已历经三代靶向治疗药物的光辉历程，每一代药物不仅拥有独特的优势，也伴随着各自独特的毒性反应。针对三代TKI耐药问题，深入探究耐药机制并开发新一代药物成为研究重点。与此同时，ALK-TKI药物的发展也如同破晓的曙光，从一代到三代的蜕变，为患者铺设了一条通往长期生存的希望之路。因此，临床应用时需要识别出预后较差的患者，并尝试联合治疗方案以提高疗效。未来，随着科研的不断深入和药物的持续创新，相信肺癌的治疗效果将会迎来质的飞跃，为患者带来更多的希望与光明。

撰稿：Luna | 视频：粘冬

来源：医悦汇