摘要：2025年2月，美国田纳西州圣犹达儿童研究医院神经治疗中心主任Richard S. Finkel开展的一项研究，探讨了通过口服小分子药物对胎儿进行脊髓性肌萎缩症（SMA）的产前治疗，该研究结果于近日发表在《新英格兰医学杂志》。

一名患有严重脊髓性肌萎缩症（1型SMA）的患儿在母亲子宫内接受运动神经元疾病治疗。目前，该患儿将近三岁，未表现出任何罕见遗传病症状。

2025年2月，美国田纳西州圣犹达儿童研究医院神经治疗中心主任Richard S. Finkel开展的一项研究，探讨了通过口服小分子药物对胎儿进行脊髓性肌萎缩症（SMA）的产前治疗，该研究结果于近日发表在《新英格兰医学杂志》。

截图来源：NEJM

脊髓性肌萎缩症是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉疾病，主要是运动神经元存活基因1（SMN1）突变导致的脊髓前角α-运动神经元退化变性，以严重的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。脊髓性肌萎缩症临床表现多样，起病年龄跨度大，根据起病年龄和临床表现分为5型，其中1型是最常见和最严重的类型，该型患儿出生后2年内常因呼吸衰竭死亡。

一名产前确诊的SMA患儿

该患儿因存在1型SMA患病风险而接受羊膜穿刺术进行检测。此前，她的哥哥经基因确诊患有1型SMA并已故。患儿的检测结果显示，SMN1基因0拷贝（确诊SMA），携带两个SMN2基因拷贝，表明其患有1型SMA。

针对SMA基因缺陷及病理生理机制，通过不同手段提升SMA蛋白水平，从而改变疾病发展进程的治疗药物，称为疾病修正治疗（DMT）药物。目前SMA已有3种DMT药物在全球范围内上市，包括反义寡核苷酸药物诺西那生、小分子药物利司扑兰，以及基因替代治疗药物Onasemnogene，这项研究中使用药物即为利司扑兰。

此前，脊髓性肌萎缩症的治疗均为产后干预。但约半数SMN1基因纯合缺失且仅有两个SMN2基因拷贝的新生儿出生时已出现症状。该研究负责人、美国田纳西州圣犹达儿童研究医院神经治疗中心主任Richard S. Finkel表示："治疗仍存在提升空间。"

家属提议产前治疗

据研究者透露，宫内给药方案源于患儿父母的提议。这个家庭曾因该疾病痛失一个孩子，迫切希望了解产前治疗的可能性。美国食品药品监督管理局（FDA）和当地机构审查委员会批准了该单例患者的试验方案。在与独立倡导者的协商下，父母提供了书面知情同意。

母亲于妊娠32周5天至38周6天分娩期间每日服用利司扑兰，每周监测产科健康状况和药物相关副作用，并通过超声检查监测胎儿的生长、活动和解剖发育情况。患儿出生后8天开始服用利司扑兰，并持续至今（截至2025年2月，患儿30月龄）。

分娩时羊水和脐带血的检测证实药物成功透过胎盘。与同病症新生儿相比，该患儿血液中SMN蛋白水平较高，神经损伤程度较低。母婴血液中SMN及血浆中神经丝蛋白轻链、磷酸化重链水平的连续测量结果见表1。

表1.母亲和SMA患儿的药代动力学和药效学研究

SMA患儿治疗后发育现状

婴儿出生时外观正常，但出生后被发现有因室间隔缺损引起的心脏杂音，该问题已自行解决。婴儿还存在轻度视力减退，伴有双眼视神经发育不良导致的短暂固定性眼震，以及与左侧中脑发育不良相关的轻度右侧偏瘫。到目前为止，婴儿还存在全面发育迟缓，但无倒退现象。微阵列和长读长基因组测序未发现其他遗传疾病，如与视隔发育不良和神经内分泌疾病相关的HESX1、OTX2和SOX2基因变异。

迄今（截至2025年2月，患儿30月龄），婴儿未出现SMA特征性表现（如肌张力减退、肌无力、反射消失或肌束震颤）。每6个月进行的运动功能、肌肉超声及电生理学检查显示其周围神经和肌肉发育与年龄相符。

结论

该研究记录了首个脊髓性肌萎缩症患儿宫内治疗的案例。澳大利亚悉尼新南威尔士大学的儿科神经病学家Michelle Farrar表示，尽管为个案研究，但其凸显了“早期治疗的重要性”，并指出“治疗窗口非常短暂”。该研究负责人、美国圣犹达儿童研究医院Finkel表示，这一积极结果为更大规模的研究奠定了基础，以验证结果的普适性。“这为产前治疗其他产后干预不足的遗传疾病提供了新思路。”

参考文献：

1. Finkel RS, Hughes SH, Parker J, Civitello M, Lavado A, Mefford HC, Mueller L, Kletzl H; Prenatal SMA Risdiplam Study Group. Risdiplam for Prenatal Therapy of Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2025 Feb 19.

2. Mallapaty S. Rare genetic disorder treated in womb for the first time. Nature. 2025 Feb;638(8052):869.

3.中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会神经遗传学组. 脊髓性肌萎缩症中国三级预防指南. 中华神经科杂志, 2023,56(5):476-484.

4. 中国研究型医院学会罕见病分会,中国罕见病联盟,北京罕见病诊疗与保障学会， 等.青少年成人脊髓性肌萎缩症临床诊疗指南.罕见病研究,2023,2(1)２:70-84．

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来源：医脉通神经科