摘要：视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）是一种自身免疫介导的中枢神经系统炎症性疾病。NMOSD为高复发、高致残性疾病，90%以上为多时相病程，任何一次临床发作均有可能带来不可逆性损伤，自
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一探究竟：
生物标志物具备哪些不同“身份”？
生物标志物通常是指能被客观测量和评价，反映生理或病理过程以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标，其多来源于人体组织或体液，可涵盖生理、生化、免疫、细胞和分子等水平的改变[3]。按照功能特点的不同，可将生物标志物分为以下六种类型：表1 生物标志物的分类与应用[3]个体化精准治疗时代，生物标志物
能否成为NMOSD诊疗的关键“钥匙”？
鉴于生物标志物的功能特点，其在各种疾病的筛查、诊断、鉴别诊断、治疗及预后评估中均扮演重要角色。在NMOSD疾病领域发现更多潜在的生物标志物以及挖掘已发现生物标志物的应用潜能，不仅可以进一步明晰疾病发病机制，或许还能发现新的治疗靶点，在临床上还可帮助医生制定更加完善的诊疗计划，更准确地评估疾病复发风险及严重程度，助力降低NMOSD复发率及致残率[4]。NMOSD既往被认为是多发性硬化（MS）的特殊亚型，直到2004年AQP4抗体的发现使NMOSD与多发性硬化得以鉴别，成为一种独立的疾病。在NMOSD中，AQP4特异性B细胞在辅助性Th17细胞、IL-6的参与下分化成致病性AQP4特异性浆细胞，后者继而产生AQP4抗体。在临床应用中，AQP4抗体是具有高度特异性的NMOSD诊断生物标志物，成为AQP4抗体阳性NMOSD的诊断标准之一[1]。除诊断效能外，此前还有多项研究从不同方面观察了AQP4抗体与预测NMOSD严重程度和疾病活动度的关系，以期指导NMOSD的精准治疗，但最终并未获得一致结论。有研究发现血清AQP4抗体阳性NMOSD患者的复发频率更高、复发间隔更短，但其他研究却观察到AQP4抗体状态与年复发率或复发时长并无关联[5]。2023年北京协和医院开展了一项队列研究分析AQP4抗体阳性NMOSD患者（n=400）接受免疫抑制剂治疗后血清AQP4抗体动态变化与NMOSD复发之间的关系，结果显示，在中位时长为3.7年的随访期间，128例（32.0%）患者血清AQP4抗体转阴，98例（24.5%）患者抗体滴度下降，但即使抗体转阴或滴度下降，患者仍未能完全避免复发[5]。一项来自日本的前瞻性研究通过动态监测NMOSD患者的AQP4抗体滴度变化评估了其临床应用价值，结果显示无论哪种NMOSD表型，与缓解期相比，患者在急性期时的AQP4抗体滴度并未升高，患者发病时的抗体滴度也与发病10年后的复发频率或发病5年和10年后的神经功能障碍没有相关性[6]。最终该研究认为在NMOSD首次发病时可检测AQP4抗体作为分层诊断标准，但在随后的长期病程中抗体滴度水平并不能反映疾病活动性或神经功能预后，这提示了AQP4抗体滴度作为NMOSD疾病诊断生物标志物来监测疾病活动甚至治疗反应性的局限性。总之，血清中AQP4抗体滴度的增加可能先于NMOSD复发，但一些滴度高或增加的患者也可能不会经历复发，同样，抗体滴度低、滴度保持稳定或抗体转阴的患者也可能经历复发[4]，因此AQP4抗体转阴后也不能停止治疗。关于AQP4抗体滴度在NMOSD病程中的预测性还存在争议，目前并无指南/共识明确建议将AQP4抗体滴度降低作为NMOSD的治疗目标之一，目前已获批的NMOSD生物制剂中也并未有相关临床研究将AQP4抗体转阴作为临床疗效目标替代终点[7-10]。▎组织损伤后标志物：治疗效果监测的“潜力新星”
NMOSD是一类由自身免疫介导的以星形胶质细胞受损为主的炎性疾病，星形胶质细胞损伤后继发有神经元受损，两者受损后分别释放胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL)，导致脑脊液中GFAP和NfL水平升高，并经过受损的血脑屏障（BBB）渗透入血[11]。有研究表明，NMOSD患者的血浆NfL和GFAP水平显著高于健康对照组（P [12]▎细胞因子——炎症反应的“侦察兵”
NMOSD是一种以炎症性浸润损伤为主要致病机制的疾病，细胞因子在外周及中枢神经炎症中起到重要作用，既可作用于中枢神经系统驻留细胞，如星形胶质细胞、小胶质细胞等，并可诱导产生更多样化的细胞因子招募更多白细胞，从而导致NMOSD中的炎症级联反应，其水平或可作为疾病炎症活动的“侦察兵”。
在众多细胞因子中，IL-6不仅是NMOSD重要的治疗靶点，还可作为评估NMOSD疾病活动的潜力生物标志物[2]。有研究发现，与对照组相比，NMOSD患者初始发作与复发期间脑脊液（CSF）中的IL-6显著增加可用于区分NMOSD与MS[13]。除鉴别诊断外，CSF中IL-6水平与脊髓病变长度、EDSS密切相关，并与GFAP等组织损伤生物标志物及CSF中白细胞计数具有很强的相关性，提示CSF中IL-6与中枢神经系统炎症和星形胶质细胞损伤的程度有关[4]。其他研究还表明，CSF中IL-6 水平可以预测NMOSD的复发及疾病预后情况[4]。这些证据提示，CSF中的IL-6水平在预测与评估NMOSD疾病活动性及预后方面具备潜在应用价值，但目前仍然需要开展更多研究来确定临界值，从而推动CSF中的IL-6作为预后性、预测性、药效学等不同类别生物标志物的转化落地。除IL-6外，相较于MS，IL-17A（P＜0.05）、IL-8（P＜0.01）、IL-13（P＜0.01）、TGF-β1（P＜0.01）、IL-10（P＜0.01）、BAFF（P=0.001）和APRIL（P=0.011）等细胞因子在NMOSD患者CSF中可见升高，患者急性发作期间CXCL13在脑脊液（P=0.015）和血清（P＜0.001）中均升高，或可用于区分NMOSD与MS，并与 EDSS评分升高相关[2]，在疾病的鉴别诊断与疾病活动性评估中具备一定应用潜力。结 语生物标志物的变化与人体的生理条件、疾病发生和发展、健康状态等密切相关，因此生物标志物的检测可广泛应用于患者的筛查、诊断、临床研究、指导用药、预后评估等领域。NMOSD是一种自身免疫介导的炎症性疾病，AQP4抗体、GFAP及NfL等组织损伤标志物、脑脊液中IL-6等细胞因子在疾病的早期诊断、临床发作、疾病严重程度的预测及疗效评价等方面具备一定应用潜力，但需要明确的是，目前AQP4抗体滴度在预测NMOSD疾病复发和神经功能障碍预后方面的作用仍存在争议，因此抗体滴度并不能作为评估NMOSD药物治疗反应性的主要指标，抗体转阴也不能轻易停药，坚持长程治疗仍是首选。参考文献：[1] 中国免疫学会神经免疫分会,黄德晖,吴卫平,等.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(6):14.[2] Rodin R E, Chitnis T. Soluble biomarkers for Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: a mini review[J]. Front Neurol, 2024,15:1415535.[3] 国家药品监督管理局药品审评中心. 《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则》.2021年12月.[4] 栾晓晴, 孙晶晶, 李晓玲, 等. 视神经脊髓炎谱系疾病潜在生物标志物研究的新进展[J]. 中国全科医学, 2025.[5] Yin H X,Wang Y J,Liu M G,et al.Aquaporin-4 Antibody Dynamics and Relapse Risk in Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Treated with Immunosuppressants[J].Ann Neurol,2023,93(6):1069-1081.[6] Akaishi T,Takahashi T,Nakashima I,et al.Repeated follow-up of AQP4-IgG titer by cell-based assay in neuromyelitis optica spectrum disorders(NMOSD)[J].J Neurol Sci,2020,410:116671.[7] Traboulsee A, Greenberg BM, Bennett JL, et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2020;19(5):402-412. [8] Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder. N Engl J Med. 2019;381(22):2114-2124. [9] Pittock S J, Berthele A, Fujihara K, et al. Eculizumab in Aquaporin-4-Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. N Engl J Med, 2019,381(7):614-625.[10] Cree B, Bennett J L, Kim H J, et al. Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial[J]. Lancet, 2019,394(10206):1352-1363.[11] 高小姗, 谷有全, 雒扬, 等. 视神经脊髓炎谱系疾病与新型生物标志物[J]. 神经损伤与功能重建, 2023,18(12):810-813.[12] Zhang TX, Chen JS, Du C, et al. Longitudinal treatment responsiveness on plasma neurofilament light chain and glial fibrillary acidic protein levels in neuromyelitis optica spectrum disorder[J]. Ther Adv Neurol Disord, 2021, 14: 17562864211054952.[13] Matsushita T, Tateishi T, Isobe N, et al.Characteristic cerebrospinal fluid cytokine/chemokine profiles in neuromyelitis optica, relapsing remitting or primary progressive multiple sclerosis. PLoS One. (2013) 8:e61835.*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点来源：医学界神经频道
