摘要：HER2突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为2%-4%，其异常表达与肿瘤发生、发展及预后密切相关[1]。当前，HER2突变NSCLC一线治疗多沿袭驱动基因阴性NSCLC治疗方案，以免疫联合化疗作为标准方案，但疗效有限且难以突破生存瓶颈。在实际临床诊疗
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导语：
HER2突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为2%-4%，其异常表达与肿瘤发生、发展及预后密切相关[1]。当前，HER2突变NSCLC一线治疗多沿袭驱动基因阴性NSCLC治疗方案，以免疫联合化疗作为标准方案，但疗效有限且难以突破生存瓶颈。在实际临床诊疗中，HER2突变NSCLC浸润性强，而在后线治疗中，该突变往往对传统疗法的敏感性低，患者病情难以得到有效控制，整体缓解区间和生存期更短。加之近半数患者在病程中会发生脑转移，因此，HER2突变NSCLC的诊疗中颅内获益及全身获益同样重要。德曲妥珠单抗（T-DXd）应运而生，为这类患者群体破解了长期以来的治疗困局。依托DESTINY-Lung系列研究的优异数据，T-DXd已充分彰显了其在全球范围内，延长患者生存期及有效控制脑转移方面的显著优势。近期，在世界肺癌大会（WCLC）上公布的DESTINY-Lung05最终研究数据，进一步夯实了其在中国HER2突变晚期NSCLC的治疗地位，为其临床应用提供了高级别的循证医学支持。
值此盛会，医学界肿瘤频道特邀来自上海交通大学医学院附属胸科医院储天晴教授就“DESTINY-Lung系列数据对临床诊疗的启示”作深入剖析，以期为临床提供新思考。
持久缓解：重塑生存预期，T-DXd改写二线治疗格局
随着HER2变异NSCLC患者逐渐成为临床关注的重点，精准诊疗技术随之不断优化进步。在这一进程中，抗体偶联药物（ADC）T-DXd脱颖而出，以DESTINY-Lung系列研究所展现的革命性治疗前景，为HER2变异NSCLC精准治疗开辟了新路径，更确立了其在HER2突变NSCLC中的重要治疗地位。其中，DESTINY- Lung05研究作为DESTINY-Lung02的中国桥接试验，成功填补了既往国际多中心研究中缺失中国人群数据的空白，为其在中国HER2突变NSCLC患者中的临床应用提供了关键循证依据。
在此次WCLC上更新的DESTINY-Lung05最终数据中，T-DXd展现出卓越且持久的抗肿瘤活性。经独立中央审查（ICR）确认，T-DXd治疗组的客观缓解率（ORR）达56.9%，其中40例（55.6%）患者达到部分缓解（PR）；疾病控制率（DCR）更高达91.7%。更值得关注的是，T-DXd治疗组中位缓解持续时间（DoR）达11.6个月（95% CI: 5.8–NE），中位无进展生存期（PFS）为9.9个月，印证了其强效且持久的肿瘤抑制能力，显著降低了患者因病情反复所致的治疗负担。DESTINY-Lung02研究的亚洲亚组分析同样显示，5.4 mg/kg组中位DoR达16.8个月，进一步支持了T-DXd在持久缓解方面的卓越表现[2]。持续的疾病控制为患者长期生存奠定了坚实基础，T-DXd治疗组的中位总生存期（OS）达到21.0个月（95% CI: 17.5–NE），是全球目前唯一能够将HER2突变晚期NSCLC患者生存期延长至接近2年的靶向药物，标志着此类患者治疗结局的重大突破。而这也恰恰印证了T-DXd在HER2突变NSCLC患者后线治疗中不仅可以带来强效缓解，同时稳定的疗效也点燃了长生存新希望。
在安全性方面，DESTINY-Lung05所报告的数据也与既往研究一致，并未报告新的安全性信号，未出现药物相关死亡事件，仅5.6%（4名）患者因药物相关不良事件停药。且T-DXd也具有一定的安全性优势，游离DXd半衰期仅1.37小时，可快速清除，减少了全身暴露和组织滞留风险[3]。我国去年发布了《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》，更为临床规范用药、保障治疗延续性提供了重要依据，进一步助力患者生存获益的最大化[4]基于DESTINY-Lung系列研究的突破性成果，T-DXd已获得国际权威指南的高度认可，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、美国临床肿瘤学会（ASCO）指南均将其列为优先推荐方案，确立了其在HER2突变晚期NSCLC治疗中的核心地位。在国内，其推荐级别更实现跨越式提升，2025年《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC临床实践指南》中，T-DXd跃升为IV期HER2突变NSCLC后线治疗唯一的I级推荐，且是目前首个及唯一获CSCO指南Ⅰ级推荐的HER2靶向药物，彻底改写了该领域后线治疗的格局[5]相较于EGFR突变，HER2突变NSCLC患者，病程中发生脑转移的比例更高，并与不良生存结局密切相关[1]。脑转移不仅会引发头痛、视力模糊、肢体无力等严重症状，更会显著缩短患者生存时间降低生活质量，是影响患者长期生存的关键因素[6]。现有治疗手段对脑转移的控制能力有限[7-9]，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）虽能部分穿透血脑屏障，但在HER2突变NSCLC的颅内疗效尚未得到充分验证；化疗受限于血脑屏障的阻挡，在中枢神经系统（CNS）中的浓度较低，对脑转移病灶的控制力不足；免疫治疗单药或联合治疗在脑转移患者中的响应率较低，且可能增加神经毒性风险。目前，放疗仍是控制颅内病灶的重要局部治疗手段，但亦有研究显示，在伴有脑转移的HER2突变NSCLC患者中，接受颅脑放射治疗的中位OS并未得到显著提升[10]。总的来看，HER2突变NSCLC伴脑转移患者的长期生存仍面临着重重阻拦，亟需更高效的精准治疗手段来改写治疗格局，真正改善患者的生存预后。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的DESTINY-Lung01与02研究汇总分析数据，为T-DXd在HER2突变NSCLC治疗中的突破性价值提供了强有力证据：无论患者是否伴有脑转移，T-DXd均展现出显著的颅内外双重抗肿瘤活性，为临床治疗提供了重要循证支持[11]。图2 DESTINY-Lung01和02研究的汇总分析颅内疗效数据
具体来看，在5.4mg/kg剂量组中，伴脑转移患者的确认客观缓解率（cORR）达46.9%，中位OS为13.6个月；而无脑转移患者的cORR提升至50.0%，中位OS更延长至19.5个月。在颅内疗效评估中，T-DXd同样表现出色，5.4 mg/kg组的颅内确认客观缓解率（IC-cORR）高达50%，中位缓解持续时间（IC-DoR）为9.5个月。更值得关注的是，无论患者既往是否接受过脑转移局部治疗，5.4mg/kg剂量组均实现50%的颅内cORR，中位IC-DoR分别为7.1个月和9.5个月，充分验证了其稳健的颅内疾病控制能力。
DESTINY-Lung02研究的最终分析进一步验证了T-DXd对脑转移的卓越控制能力：在5.4 mg/kg组中，基线伴有脑转移患者的ORR达60.0%，而无CNS转移患者为44.8%。不论患者是否曾接受脑转移治疗，T-DXd均能实现对脑转移病灶的强效控制[12]。在DESTINY-Lung05研究的最终分析中，中国人群全分析集（FAS）经ICR评估的中位CNS PFS达到15.5个月（95%CI 9.9-未达到），且无论患者基线是否存在CNS转移，治疗依然展现出具有临床意义的颅内病灶控制能力，进一步凸显了T-DXd在全球及中国，以及基线有无脑转移人群中均能实现一致性颅内获益，有效延缓颅内病灶进展和转移，为HER2突变NSCLC患者开辟了崭新的脑转移治疗路径。
总结与展望
DESTINY-Lung05研究的最终分析数据，不仅确立了T-DXd作为HER2突变晚期NSCLC中国患者标准二线治疗的优选地位，更凭借其在后线持续缓解和在脑转移控制领域的突破性疗效，为患者带来了触手可及的长生存希望；尤其为基础状况较差、伴有脑转移的患者开辟了新的生存路径，通过实现全身与颅内病灶的“双重管控”，更为全面地契合患者临床需求。展望未来，T-DXd的应用前景广阔。随着治疗阵线的前移，DESTINY-Lung04研究正积极探索其在一线治疗的潜力，有望为HER2突变NSCLC患者带来一线治疗新选择。 同时，其在HER2过表达领域的研究亦稳步推进，致力于成为覆盖最广HER2变异谱系的“广谱”抗癌药物，为更广泛的HER2变异患者群体提供精准、长效的治疗选择，持续改写治疗格局。
专家简介
储天晴 教授
上海交通大学医学院附属胸科医院 临床研究中心主任上海交通大学医学院附属胸科医院 呼吸内科，主任医师
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗血管靶向专业委员会 主任委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会 主任委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究委员会 副主任委员
中华医学会中华肺癌学院 执行秘书长
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专业委员会 常委
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会 常委
中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专委会 常委
中国抗癌协会整合肿瘤专委会肺癌学组 副组长
中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会 委员
中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专业委员会 委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学分会 委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会 委员
DIA临床科学专业委员会 委员
CSCO 理事
CSCO晚期NSCLC抗血管生成药物治疗中国专家共识 执笔人
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[4]德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组. 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）. 中华肿瘤杂志,2024,46(4):304-318.
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来源：医学界肿瘤频道一点号
