摘要：为了促进临床医生了解风湿免疫病学最新进展，并将其应用于临床实践与科研工作中，《医脉通风湿免疫科》特别推出了“风湿讲坛”系列栏目。这一栏目旨在报道我国风湿免疫领域杰出教授的最新研究成果，让临床医生与科研工作者了解风湿免疫疾病的领域前沿，助力最新研究成果转化为临床

为了促进临床医生了解风湿免疫病学最新进展，并将其应用于临床实践与科研工作中，《医脉通风湿免疫科》特别推出了“风湿讲坛”系列栏目。这一栏目旨在报道我国风湿免疫领域杰出教授的最新研究成果，让临床医生与科研工作者了解风湿免疫疾病的领域前沿，助力最新研究成果转化为临床实践。

本期医脉通有幸邀请到南方医科大学珠江医院丁长海教授，针对其团队近期在国际权威期刊《Nature Reviews Disease Primers（IF：79.1）》上发表的一项论文——《Osteoarthritis》进行采访。南方医科大学珠江医院汤苏安副教授、上海市第六人民医院张长青教授是文章的共同第一作者，南方医科大学珠江医院丁长海教授和David Hunter教授是论文的共同通讯作者，南方医科大学珠江医院是第一作者单位。

这篇论文系统总结了骨关节炎（OA）的流行病学、病理生理学、临床诊断、预防与疾病管理，并提出了OA研究中存在的难题以及未来可能的解决策略与研究方向。

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对于OA亚型的细化、分类和分期，目前研究的难点和突破方向在哪里？如何精准指导OA的个性化治疗？

丁长海教授

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目前，OA的异质性还是最大的难题。在过去，我们曾认为OA是由单纯的软骨退变引起的，但随着学科发展，现在的研究已经揭示了OA的复杂性和多因素性。一方面，OA是一种累及全关节的疾病，不仅涉及软骨，还包括骨、滑膜、脂肪垫、半月板以及周围肌肉等多个组织的病理变化。另一方面，OA可由不同的驱动因素引起，包括遗传、创伤、年龄、代谢、激素、机械过载、炎症等等，这些不同的因素可通过不同机制在OA的病理生理过程中发挥作用，且各因素之间可以相互交积，共同促进OA的发生和发展，进一步增加了OA表型的复杂性。对于不同亚型的OA，我们应该采用不同的治疗策略，但OA的异质性使得我们难以用单一的分类标准来涵盖所有情况，目前对OA亚型的细分尚未达成统一共识。

此外，OA的分期也是领域内一个关键难题。目前的OA分期标准主要基于影像学和临床症状，如Kellgren-Lawrence分级系统。然而，这些标准主要适用于中晚期OA，对早期OA的诊断和分期能力有限。所以尽管我们应该在关节结构发生不可逆改变前进行干预，但往往OA的治疗是在临床症状发生时才开始的，这时候疾病可能已并非早期阶段了。2021年发布了膝关节骨关节炎的首次早期诊断标准并得到验证，但依然缺乏能准确反映OA早期病理变化的生物标志物。

为了进一步细化OA的分类、分期标准，未来的研究应将关节的功能单位视为一个整体进行研究，如骨-软骨、滑膜-脂肪垫，这样才能把控OA病理进展的全貌。此外，我们在关注关节内组织的相互作用时，也应关注关节外器官的远程调控，这可能为OA的研究带来新的视角。目前，一些新技术产生也为我们的研究带来突破。例如，通过单细胞测序技术，我们能够更深入地理解OA的分子机制，识别出不同的细胞亚群及其在疾病中的作用，以及新的生物标志物和治疗靶点。基于大数据的机器学习和人工智能的应用也为我们提供了新的工具，可以帮助我们识别早期分子标志物，开发更精准的分类和分期模型。

对于如何精准指导OA的个性化治疗，我们应该根据患者的OA亚型、疾病阶段以及个体特征来制定治疗方案。例如，对于炎症驱动型OA患者，抗炎治疗可能是主要策略；而对于机械过载型OA患者，减重或生物力学干预手段可能更为有效。此外，基因检测和生物标志物检测也可以帮助我们选择最合适的治疗方法，实现精准医疗。

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生活方式和行为改变计划是OA患者一线管理的重要部分。在向患者推广和实施这些计划时，最大的困难和挑战是什么？从医疗团队的角度，应该采取哪些措施来提高患者的依从性和计划的执行效果？

丁长海教授

南方医科大学珠江医院

生活方式和行为改变计划确实是OA患者一线管理的重要组成部分，尤其是预防肥胖、关节保护、预防损伤和运动这几个方面，但在推广和实施这些计划时，我们确实面临OA患者依从性的问题。在一线治疗的计划中，有接近三成的患者没有遵从运动部分，近七成患者没有遵从减重计划。这个结果可能是由以下几个原因造成的，一是许多患者对这些计划的重要性认识不足，缺乏长期坚持的动力。二是错误观念的传播导致患者认为运动会加重骨关节炎。其次，社会经济因素也是一个重要障碍。例如，一些患者可能因为经济困难或诊所访问时间长而难以实施这些计划。

从医疗团队的角度，我们需要加强对患者的教育，通过多种渠道向患者普及OA的知识，强调生活方式和行为改变对疾病管理的重要性。其次，我们需要制定个性化的治疗计划，根据患者的具体情况，如年龄、体重、健康状况等，提供个性化的指导支持和个体监督。最后，定期随访，及时沟通并解决患者在实施过程中遇到的问题，给予适当的支持和鼓励也是非常重要的。

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在OA药物研发方面，目前有哪些新的研究方向和潜在的治疗靶点？对未来这类药物的研发前景有怎样的预期？

丁长海教授

南方医科大学珠江医院

在OA药物研发方面，我们目前有几个新的研究方向和潜在的治疗靶点。

首先，干细胞疗法是一个非常有前景的领域，尤其是间充质细胞具有很大潜力，它不仅可以促进软骨修复和关节功能恢复，还能调节炎症微环境以及分泌各种生长因子或细胞因子来减缓关节疼痛。但干细胞疗法可能更适合一些早期中期尚具一定关节完整性的患者。

其次，基因治疗也是一个前沿方向，通过CRISPR–Cas9技术，我们可以修复或替换受损的基因，从而恢复软骨细胞的正常功能。已有文献报道利用基因治疗技术来调控FGF18、CX43、YAP或CBX4基因的表达，可以促进软骨的再生。

此外，代谢调节也是一个新的研究方向。通过调节代谢途径，我们可以保护软骨细胞和关节组织，减轻OA的症状。目前二甲双胍在OA的治疗方面引起广泛关注，它不仅可以间接改善肥胖的不利影响，还能通过抑制炎症、调节自噬、减轻氧化应激和缓解疼痛，在OA的治疗中发挥重要作用。关于二甲双胍治疗OA的随机对照临床试验正在进行中。

肠道菌群也是一个有希望的方向，多项研究反映了OA患者中肠道菌群的变化。可能是因为一些细菌物种改变了肠道通透性，并将脂多糖释放到血清和滑液中，导致低度炎症状态从而促进OA进展。目前微生物群移植在OA小鼠模型中显示出潜在的治疗效果。一项针对膝关节炎保守治疗的益生元的6个月干预试验也显现出治疗效果。

而对于OA的镇痛药方面，伤害感受器表达的离子通道是最有吸引力的靶点。目前正在进行的项目有针对TRPV1靶点的关节内注射试验。

基于RNA的治疗方法，包括小干扰RNA、信使RNA、microRNA等，这类治疗则着重于调节基因的表达。

对于未来这些药物的研发前景，我是持乐观态度的。随着对OA分子机制的深入理解，我们有望找到更多的生物标志物或治疗靶点，进一步确立OA的分型标准和开发针对性治疗药物。而OA的准确分型也将提高临床试验的成功率，加速新药的上市。总之，未来OA药物的研发将更加注重精准化，为患者提供更有效的治疗选择。

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风湿免疫科

对于早期OA的诊断，目前正在努力建立验证和广泛接受的分类标准。在您的经验中，有哪些关键的生物标志物或临床特征是您认为在早期诊断中最具潜力的？如何将它们更好地应用于临床实践以提高早期诊断的准确性？

丁长海教授

南方医科大学珠江医院

一些关键的生物标志物和临床特征显示出了很大的潜力。例如，炎症因子如IL-1β、TNF-α、IL-6等在OA患者的关节液和血清中水平升高，反映了关节的炎症状态。BMP-2,BMP-4在早期OA患者关节软骨细胞中显著上调，并随OA程度增加。小鼠试验中，MMP13在早期OA的滑膜中显著上调。也有报道，一些ADAMTS家族成员在早期OA中上调。除此之外，我们在临床上也发现了一些关于OA的早期迹象，比如磁共振测量下髌骨下脂肪垫的信号改变、软骨下骨的早期骨髓病变（Bone marrow lesion）等。

在临床实践中，我们可以结合生物标志物检测、临床症状评估和影像学检查，提高早期诊断的准确性。例如，通过监测生物标志物和临床症状的变化，正确对OA患者进行分型和分期，我们可以实现更精确化治疗。

参考文献：Tang S, Zhang C, Oo WM, et al. Osteoarthritis. Nat Rev Dis Primers. 2025;11(1):10. Published 2025 Feb 13. doi:10.1038/s41572-025-00594-6

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来源：医脉通风湿汇一点号