摘要：2025年，备受瞩目的第30届欧洲血液学协会（EHA）年会在意大利米兰盛大召开。本次会议汇聚了全球范围内的顶尖专家学者，共同探讨血液学领域的基础研究与临床转化的前沿议题。瑞典卡罗林斯卡学院及牛津大学的Sten Eirik Jacobsen教授受邀发表了题为“造
编者按：2025年，备受瞩目的第30届欧洲血液学协会（EHA）年会在意大利米兰盛大召开。本次会议汇聚了全球范围内的顶尖专家学者，共同探讨血液学领域的基础研究与临床转化的前沿议题。瑞典卡罗林斯卡学院及牛津大学的Sten Eirik Jacobsen教授受邀发表了题为“造血干细胞异质性：究竟何为干细胞？”的主题演讲，其团队的突破性研究成果，为我们理解造血系统的基本构成和恶性血液病的起源提供了颠覆性的新视角。
人体血液系统承担着生命活动中至关重要的物质运输与免疫防御功能，其细胞更新速度惊人，每日约有90%的细胞更替均来自血液系统。这一庞大而精密的生命工厂，其源头便是数量稀少却功能强大的造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）。长达六十余年来，由Till和McCulloch奠定的经典理论模型始终是血液学领域的基石，该模型认为，造血干细胞是位于造血层级顶端的“全能者”，具备多向分化潜能和自我更新能力，能够均衡地产生所有血细胞谱系。然而，随着研究技术的不断深入，这一经典模型正面临着新的挑战。
Sten Eirik Jacobsen教授的报告，正是围绕其团队在造血干细胞异质性方面的系列开创性工作展开。他的研究不仅证实了谱系偏好性干细胞的存在，更揭示了其独特的调控机制与生命全程中的稳定性，引发了学界对于“究竟何为干细胞？”这一根本性问题的深刻思考。
打破传统：小鼠模型揭示谱系偏好性干细胞的稳定存在
为了探究单个干细胞在体内的真实行为，Jacobsen教授团队采用了一项经典的实验技术——单细胞移植。研究者将单个HSC移植到清除了自身造血系统的受体小鼠体内，通过放大单个干细胞的贡献，来观察其长期的谱系重建模式。Jacobsen教授强调：“这种方法虽然是人为的，但它能让我们以极高的分辨率观察到单个干细胞的内在潜能和命运决定。”
通过对数千例单细胞移植小鼠的长期追踪，团队惊奇地发现，造血重建的模式并非千篇一律，而是稳定地呈现出五种截然不同的类型，其中四种较为常见。除了能够均衡重建所有血细胞的经典“多能干细胞”外，还存在着仅能生成血小板的“单谱系限制性干细胞”，以及分别缺失T细胞或同时缺失B/T细胞的限制性干细胞。Jacobsen教授特别指出：“这些谱系偏好性干细胞在年轻成年小鼠中即已存在，并非衰老过程的产物，这说明它们是造血系统固有的组成部分。”
更重要的是，二次移植实验证实了这些特性是干细胞内在决定的且能够稳定遗传的。例如，将一个仅产生血小板的干细胞再次移植到新的受体小鼠中，它依然只生成血小板。这有力地证明了其强大的自我更新能力和高度稳定的谱系承诺（lineage commitment）。有趣的是，尽管这些细胞在体内（in vivo）表现出严格的谱系限制，但在体外（in vitro）培养条件下，若施加特定的诱导因子，它们仍保留着分化为其他谱系细胞的潜能。Jacobsen教授总结道：“我们认为，这些细胞是‘致力于’血小板再生的多能干细胞。它们拥有多向分化的潜能，但在生理环境下，其命运已被牢牢锁定。”
血小板生成的“双轨制”：两条独立且并行的干细胞通路
基于上述发现，一个更深层次的问题浮出水面：这些不同类型的干细胞是如何产生血小板的？它们是否使用相同的下游祖细胞通路？Jacobsen教授团队的研究揭示了一个令人振奋的“双轨制”模型。
研究发现，经典的多能干细胞通过传统的、逐级分化的层级途径，经由短期干细胞、多能祖细胞等一系列中间阶段，最终生成巨核细胞祖细胞和血小板。而那类血小板限制性干细胞，则选择了一条“捷径”，它几乎不产生任何可检测到的中间祖细胞，直接分化为巨核细胞祖细胞。
为了验证这一“双轨”假说，团队利用了一个关键的分子标记——Flt3（Fms样酪氨酸激酶3）。Flt3在多能祖细胞中特异性表达。通过构建Flt3-Cre报告小鼠模型，研究人员能够精准追踪Flt3阳性细胞及其所有后代。结果显示，由多能干细胞产生的所有血细胞，包括血小板，均为Flt3报告基因阳性。而令人惊讶的是，由血小板限制性干细胞产生的血小板，则完全是Flt3报告基因阴性。
“这一结果清晰地证明，两条通路是完全独立的，”Jacobsen教授解释道，“一条是经过Flt3阳性阶段的经典通路，另一条则是完全绕过Flt3表达阶段的‘快捷通路’。”在年轻小鼠的稳态造血中，经典通路是血小板生成的主力。然而，在特定应激状态下，如使用药物清除所有祖细胞后，快捷通路会被迅速激活，快速补充血小板。此外，随着年龄增长，这条快捷通路的使用频率也显著增加，提示其可能在衰老相关的造血变化中扮演重要角色。
从动物到人类：克隆性造血研究证实谱系命运的长期稳定性
为了验证这些发现在人类中的普适性，Jacobsen团队将目光投向了“克隆性造血”（Clonal Hematopoiesis）现象。随着年龄增长，人体内的某些造血干细胞会获得驱动突变并形成优势克隆，这些突变如同天然的“条形码”，为追踪单个干细胞的长期命运提供了绝佳机会。
通过对老年健康供者的骨髓样本进行深度测序和系统发育树分析，研究团队能够追溯克隆的起源和演化历史。Jacobsen教授展示的数据令人信服：“我们发现，在人类老年个体中，同样存在着与小鼠模型中高度一致的干细胞谱系限制模式，包括多能型、缺失T细胞型以及缺失B/T细胞型。”
更具说服力的是前瞻性研究的证据。团队对特定干细胞克隆进行了长达五年的连续追踪，结果显示，这些克隆的谱系输出表现出极高的稳定性。“我们追踪了25个不同的克隆，无论是多能型还是限制型，它们在五年间的行为模式几乎没有发生任何改变。一个被限制的克隆，会一直保持其限制性。”这一发现不仅证实了干细胞谱系命运的内在决定性和长期稳定性，也为理解髓系恶性肿瘤的演进提供了重要线索，因为这些肿瘤正是起源于获得了突变的、能够终生存在的造血干细胞。
专家观点：我们应如何重新定义“干细胞”
Jacobsen教授在报告的结尾，向所有与会者提出了一个深刻的问题：“基于这些发现，我们应该如何定义一个‘干细胞’？”
传统的定义包含三个核心要素：位于层级顶端、具备多能性、拥有广泛的自我更新能力。然而，新发现的谱系限制性干细胞显然对这一定义发起了挑战。它们无疑具备干细胞最核心的特征——终生自我更新能力，使其与所有生命周期有限的祖细胞区别开来。它们在潜能上是多能的，但在生理功能上却是高度特化的。它们或许不位于传统层级模型的“顶端”，却与顶端细胞平行存在，共同维持着生命活动。
“这些研究表明，造血干细胞的群体远比我们想象的要更加多样化。或许，我们应该接受一个更多元化的干细胞定义，承认存在着一系列功能特化但同样具备长期自我更新能力的干细胞亚群，它们共同协作，确保了造血系统在稳态、应激和衰老过程中的稳定与高效。”Jacobsen教授总结道。
这项颠覆性的研究，不仅深化了我们对生命基本规律的认知，更为血液病、免疫学及肿瘤学的未来发展指明了新的方向。它让我们看到，正是这种看似“不完美”的异质性与复杂性，赋予了生命系统无与伦比的韧性与适应能力。Jacobsen教授团队的探索，完美诠释了基础科学研究的魅力与价值，也激励着全球科学家不断挑战未知，追求真理。
来源：肿瘤瞭望