Nature：线粒体钙离子转运体NCLX的结构和机制，一作已回国加入中国科学院

摘要：线粒体的钙离子转运对于调节细胞生物能量学、塑造细胞质钙离子瞬变以及调控细胞死亡途径至关重要，其由 1）线粒体钙离子（Ca2+）单向转运体介导，这是一种高度选择性的钙离子通道，可将细胞质中的钙离子转运至线粒体基质；2）催化 H+ 或 Na+ 依赖性钙离子外排的钙

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

线粒体的钙离子转运对于调节细胞生物能量学、塑造细胞质钙离子瞬变以及调控细胞死亡途径至关重要，其由 1）线粒体钙离子（Ca2+）单向转运体介导，这是一种高度选择性的钙离子通道，可将细胞质中的钙离子转运至线粒体基质；2）催化 H+ 或 Na+ 依赖性钙离子外排的钙离子转运体介导。尽管在线粒体钙离子单向转运体的机制研究方面已取得重大进展，但我们对于钙离子外排转运体的机制和分子身份的理解仍然有限。

线粒体钙离子外排对于防止线粒体钙离子过载至关重要，其过载会导致细胞死亡，同时对于抵御诸如心力衰竭、神经肌肉疾病和神经退行性疾病等病理状况也具有保护作用。目前普遍认为，钙离子/阳离子反向转运蛋白超家族成员NCLX介导线粒体钠离子/钙离子交换（mito-NCX），将线粒体基质中的钙离子排出到细胞质。NCLX 的活性对于包括心肌细胞、神经元、星形胶质细胞、棕色脂肪组织、胰岛 β 细胞和 B 淋巴细胞在内的多种细胞类型的正常生理功能至关重要。NCLX 功能障碍与心力衰竭、神经退行性疾病和肿瘤进展有关。因此，阐明 NCLX 的结构和功能机制，将从根本上提高我们对生理学和疾病的认识。

2025 年 9 月 10 日，斯坦福大学冯亮团队（范敏锐、张金儒、张建秀等人为共同第一作者）在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Structure and mechanism of the mitochondrial calcium transporter NCLX 的研究论文。该研究解析了线粒体钙离子转运体NCLX的结构与功能机制。

论文第一作者范敏锐博士已于 2022 年 9 月回国加入中国科学院分子植物科学卓越创新中心，任研究员、课题组长。

作为关键的线粒体钙离子转运体（mitochondrial Ca2+ transporter），NCLX调控细胞内钙离子信号转导以及重要的线粒体功能。NCLX 在心脏和神经系统生理学中的重要性体现在其功能失常所导致的急性心力衰竭和神经退行性疾病上。

尽管该领域已经取得了许多重大进展，但 NCLX 的转运机制，目前仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队解析了 NCLX 的冷冻电镜结构，揭示了其架构、组装方式、主要构象状态以及一种此前未被描述的交替进入机制。进一步的功能分析揭示了 NCLX 具有意料之外的转运功能——作为 H+/Ca2+ 交换器，而非像普遍认为的那样是 Na+/Ca2+ 交换器。

NCLX 原聚体的结构

NCLX 的组装

NCLX 的构象状态

NCLX 的钙离子结合位点

NCLX 功能测定

这些发现为线粒体钙离子稳态和信号转导提供了关键见解，也为开发治疗与线粒体钙离子异常相关疾病的疗法提供了新线索。

2024 年 2 月，范敏锐等人作为共同通讯作者，在Science期刊发表了题为：Structural basis for sugar perception by

Drosophilagustatory receptors 的研究论文。该研究解析了果蝇味觉受体感知糖分的结构基础【2】。

2023 年 2 月，范敏锐等人作为共同第一作者，在Nature期刊发表了题为：Structure and thiazide inhibition mechanism of the human Na-Cl cotransporter 的研究论文【3】。该研究解析了人源钠氯协同转运蛋白NCC及其与噻嗪类降压药（NCC 抑制剂）的复合物的电镜结构，揭示了 NCC 转运底物过程中的构象变化，阐明了噻嗪类降压药抑制 NCC 转运功能的分子机制。

2020 年 5 月，范敏锐等人作为共同第一作者，在Nature期刊发表了题为：Structure and mechanism of the mitochondrial Ca2+ uniporter holocomplex 的研究论文【4】。该研究解析了线粒体钙离子单向转运体的完整复合物的结构和机制。