港大深圳医院揭示肿瘤治疗“组合拳”增效密码：关键调节因子或成精准医疗新靶点

摘要：4月2日，香港大学深圳医院研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“C1q+ Macrophage–Tumor Cell Interaction Promoted Tumorigenesis via GPR17/PI3K/AKT

【导读】鼻咽癌（NPC）是中国南方和东南亚常见的头颈部癌症之一。

4月2日，香港大学深圳医院研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“C1q+ Macrophage–Tumor Cell Interaction Promoted Tumorigenesis via GPR17/PI3K/AKT Pathway Induced DNA Hypermethylation in Nasopharyngeal Carcinoma”，本研究发现，C1q+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在鼻咽癌（NPC）肿瘤中显著富集。此外，富集的 C1q+TAMs 和升高的 C1q 表达均与 NPC 患者的疾病进展和不良预后相关。体外和体内研究均表明，C1q 可直接促进肿瘤细胞的恶性转化和干性。进一步证实，由 C1q 诱导的 DNA 超甲基化 NPC 细胞可引发 TAMs 的免疫抑制表型。在人源化小鼠模型中，使用中和抗体靶向阻断 C1q 可限制 NPC 的进展。这些发现为 NPC 肿瘤微环境（TME）中的细胞通讯提供了新的见解，并可能对新靶向疗法的开发具有重要应用价值。

研究背景

鼻咽癌（NPC）是头颈部癌症中常见的亚型，在中国南方和东南亚地区分布较多。鼻咽癌的发生和发展与慢性炎症密切相关，这导致了大量免疫细胞浸润，并塑造了鼻咽癌复杂的肿瘤微环境（TME）。之前的研究揭示了鼻咽癌 TME 中的表型丰度、免疫动态和发育轨迹。研究人员也提出了 TME 中用于抗癌治疗和风险分层的潜在生物标志物。尽管目前的研究已经充分描述了鼻咽癌的 TME 特征，但对于 TME 内细胞间相互作用如何促进鼻咽癌肿瘤发生及其潜在分子机制的关注却很少。深入研究鼻咽癌肿瘤微环境（TME）中的细胞间通讯将拓宽我们对鼻咽癌发病机制和治疗的理解。

C1q 通过 PI3K-AKT 信号通路促进鼻咽癌细胞的肿瘤发生

为了探究 C1q 在鼻咽癌细胞调控中的分子机制，研究人员对 C1q 处理的细胞和对照细胞进行了全转录组测序。研究人员发现 PI3K 通路是最显著的差异通路，表明 C1q 可能激活 PI3K-AKT 通路。研究人员在体外验证了 C1q 诱导的 PI3K 和 AKT 磷酸化。为了进一步证明 C1q 是否通过 PI3K-AKT 信号通路调节鼻咽癌细胞，研究人员利用 CRISPR-Cas9 系统建立了 AKT 缺失型肿瘤细胞。研究人员发现 AKT 缺失消除了 C1q 对鼻咽癌细胞增殖的促进作用。同样，在 AKT 敲除条件下，C1q 对肿瘤细胞迁移的影响也有限。另外，在裸鼠异种移植模型和肺转移模型中，AKT 缺失消除了 C1q 对肿瘤发生和远处转移的影响。然后，研究人员研究了 C1q 是否通过 AKT 信号通路调节鼻咽癌细胞的干性。研究人员通过 CCK8 检测表明，AKT 基因敲除消除了 C1q 对顺铂耐药鼻咽癌细胞的调节作用。总体而言，这些数据表明 C1q 通过 PI3K-AKT 信号通路促进鼻咽癌细胞的肿瘤发生。