摘要：羟基苄胺广泛存在于药物和生物活性分子中，包括各种抗疟药物和抗癌药物。胺的α-叔烷基化通过影响碱性和亲脂性来显著影响药物与靶标的相互作用。传统的N-叔烷基化方法，尤其是α-叔胺，由于空间位阻的高能垒而受到限制。

羟基苄胺广泛存在于药物和生物活性分子中，包括各种抗疟药物和抗癌药物。胺的α-叔烷基化通过影响碱性和亲脂性来显著影响药物与靶标的相互作用。传统的N-叔烷基化方法，尤其是α-叔胺，由于空间位阻的高能垒而受到限制。

2024年11月26日，中国科学院上海有机化学研究所陈以昀研究员、郑州大学蓝宇教授在国际顶级期刊Nature Communications发表题为《Photochemical 1,3-boronate rearrangement enables three-component N-alkylation for α-tertiary hydroxybenzylamine synthesis》的研究论文，邹鹏、 付东民、王昊阳为论文共同第一作者，陈以昀研究员、蓝宇教授为论文共同通讯作者。

陈以昀，中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室研究员，国家优青。2002年本科毕业于北京大学（导师：杨震教授），2007年在普林斯顿大学获得博士学位（导师：Chulbom Lee教授），2007-2011年在哈佛大学和霍华德休斯医学研究所从事博士后研究（导师：David R. Liu教授），2011年加入中国科学院上海有机化学研究所。

陈以昀研究员的研究兴趣为生物相容光化学，具体包括有机光化学与光化学生物学。

蓝宇，郑州大学化学学院教授、副院长，国家优青，国家“万人计划”科技创新领军人才。2003年、2008年在北京大学获得学士和博士学位，2009-2012年在美国加州大学洛杉矶分校从事博士后研究。2012年加入重庆大学。2018年受聘于郑州大学。

蓝宇教授的研究方向为光催化物质转化；机制导向的精准合成；均相催化反应机制。他在建立新反应机制、设计光催化合成体系方面具有良好背景和经验，以通讯作者在自然、自然子刊以及其他化学类期刊发表学术论文300余篇，累计被引用超过1.4万次，并以第一作者撰写专著三部，获国家级、省部级项目资助10余项。

在这项工作中，作者利用可见光照射使有机硼酸加成到激发态的空间位阻酮亚胺上。

值得注意的是，它克服了传统的Petasis反应的限制，该反应由于酮亚胺 (51.3 kcal/mol) 的高能垒而仅限于醛亚胺。

这种脂肪胺、邻苯酚酮和有机硼酸的三组分偶联提供了多种α-叔邻羟基苄胺（77个实例，产率高达82%），具有广泛的官能团耐受性。

光驱动的1, 3-硼酸酯重排引入了在胺部分附近的季碳中心，从而实现复杂生物活性分子的后期功能化。

这种复杂胺合成的多功能工具在加速药物发现、化学生物学和材料科学研究方面具有巨大的潜力。

图1：光化学1, 3-硼迁移实现三组分N-叔烷基化反应

图2：苯酚-酮亚胺硼酸酯复合物的发现和光化学活性

图3：胺的底物范围

图4：酮和有机硼酸的底物范围

图5：机理研究和提出的机理

图6：合成应用

综上，这篇论文利用可见光照射使有机硼酸加成到激发态的空间位阻酮亚胺上，首次实现了可见光驱动的1, 3-硼迁移至酮亚胺，高效构建了N-叔烷基化产物。

该研究成功克服了传统N-叔烷基化方法在空间位阻较大的酮亚胺中面临的高能垒，提供了一种温和、官能团兼容性好、化学选择性的合成策略，为药物发现、化学生物学和材料科学研究领域提供了一种有价值的工具，有望在药物化学、材料化学和化学生物学等领域开辟新的研究方向。

Zou, P., Fu, D., Wang, H. et al. Photochemical 1, 3-boronate rearrangement enables three-component N-alkylation for α-tertiary hydroxybenzylamine synthesis. Nat. Commun. 15, 10234 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54165-6.

来源：华算科技