摘要：EGFR突变类型繁多、异质性强。既往基于外显子位置的分类方式，难以解释不同突变类型对EGFR-TKI的差异化敏感性，临床治疗需求长期得不到满足。正因如此，MD安德森癌症中心提出了以“疗效导向”为核心的结构分类体系，将20号外显子插入（ex20ins）和P环及α
前言
EGFR突变类型繁多、异质性强。既往基于外显子位置的分类方式，难以解释不同突变类型对EGFR-TKI的差异化敏感性，临床治疗需求长期得不到满足。正因如此，MD安德森癌症中心提出了以“疗效导向”为核心的结构分类体系，将20号外显子插入（ex20ins）和P环及αC螺旋压缩（PACC）突变独立划分为特殊结构亚型伏美替尼作为国产第三代EGFR-TKI，凭借其突变位点广谱覆盖、高选择性、CNS透过性强等特性，已在多项临床研究中证实了其在ex20ins、PACC等EGFR罕见突变人群中的抗肿瘤活性2,3。本届WCLC 大会上公布了一项多中心真实世界研究4，为伏美替尼在EGFR罕见突变中的应用价值提供了真实临床验证。为此，医脉通特别邀请到中南大学附属湘雅医院的李敏教授，对这一研究及其背后的临床意义进行深入解读。真实世界验证伏美替尼“全覆盖”活性，助力EGFR罕见突变患者显著获益
该研究4共纳入了来自湖南省多个中心的53例EGFR罕见突变晚期NSCLC患者，突变类型涵盖PACC突变（n=25，47.2%）与ex20ins突变（n=22，41.5%），少数为EGFR经典突变（n=7，13.2%），分别接受伏美替尼80mg或160mg口服治疗，研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和安全性。本次发表的研究数据显示，总体人群ORR达77.4%，DCR更高达100%，所有患者均实现有效疾病控制，中位PFS达到17.8个月（95% CI：10.7–24.8）。其中一线160 mg组（n=28）中位PFS为17.8个月， 80 mg组（n=25）中位PFS为19.7个月。需要指出的是，本研究使用的80/160 mg剂量低于临床推荐的240 mg标准剂量，主要是考虑到患者的经济原因。即便如此，伏美替尼在较低剂量下依然展现出亮眼疗效，更凸显出在标准剂量240 mg下的进一步优化空间。此外，进一步分层分析显示，不同突变亚组更加凸显出伏美替尼的临床价值：
PACC突变亚组：ORR为80.0%，中位PFS为24.4个月，显示伏美替尼在结构复杂的PACC突变中的独特优势；
Ex20ins突变亚组：ORR为72.7%，中位PFS为14.0个月，与EGFR经典突变亚组（19.7个月）无统计学显著差异（P=0.1287）；
脑转移亚组：24例基线合并脑转移患者的中位PFS 为17.8 个月，与无脑转移人群（19.7个月）相近，同样显示伏美替尼一贯的颅内控制能力。
安全性方面，53例患者中仅1例（1.9%）出现3级口腔溃疡，其它均为1–2级轻中度毒性，未见导致治疗中断、剂量下调或死亡的不良事件发生，延续了伏美替尼良好可控的安全性表现。
李敏教授：从真实人群中看见信心，真实世界验证伏美替尼“全覆盖”疗效与卓越安全性
从本次我们在WCLC大会上公布的这项研究可以看出，伏美替尼在总体人群中展现出确切疗效。不过需要指出的是，ex20ins和PACC之所以长期被认为是治疗难点，根本原因在于其特殊的结构改变。ex20ins突变使C螺旋突出、结合口袋缩小，导致EGFR-TKI进入受阻；而PACC突变则使P环方向偏移、αC螺旋向内压缩，进一步压缩结合口袋空间。这些结构位阻使传统EGFR-TKI难以结合并维持稳定抑制。虽然伏美替尼在结构上引入三氟乙氧基等亲疏水协同基团，可深入P环与αC螺旋压缩后的疏水缝隙，与关键残基形成稳定相互作用，提升对空间扭曲口袋的适配性，但机制决定了要想克服空间障碍、实现有效抑制，就需要足够剂量来增强靶点抑制强度。因此，虽然研究中出于经济负担因素采用了80/160mg剂量，但经过前瞻性研究证明的240 mg伏美替尼足量应用才是标准治疗之选。研究数据中更值得关注的，是在不同亚组人群中的差异化表现。特别是PACC与20ins这两类典型的结构驱动突变，其疗效特点为临床提供了重要启示。
对于PACC突变患者，数据显示中位PFS达到24.4个月4，这一结果与FURTHER研究2,5高度契合：在一线PACC突变患者中，伏美替尼240 mg队列的最佳ORR为81.8%，DCR 100%，且中位PFS16.0个月。仍然需要强调的是，临床实践中，若条件允许，PACC患者应优先使用240 mg，以最大化获益。通过此次真实世界数据与前瞻性研究形成互证，提示伏美替尼在结构复杂、以往缺乏有效治疗手段的PACC突变人群中，形成了独特的“全覆盖”优势。目前在PACC领域，伏美替尼是唯一开展系统性前瞻性研究并覆盖全PACC突变谱的EGFR-TKI。也正是因此，即将发表的《EGFR PACC突变晚期NSCLC诊疗专家共识（2025版）》6也明确指出：伏美替尼首次以“全人群前瞻性研究”证实了对PACC突变人群的疗效与安全性，并将伏美替尼240mg列为PACC突变人群的一线治疗优先选择。对于ex20ins人群，本次研究数据显示中位PFS为14.0个月4，与此前FAVOUR研究的前瞻性数据同样形成交叉印证：FAVOUR研究3初治240 mg队列中， ORR 78.6%，mDoR 15.2个月；但需要看到，FAVOUR研究在240 mg一线队列中，伴随较高的ORR与DoR，显示标准剂量仍是最优解。RWS的80/160 mg更多反映了现实条件下的选择，而在临床实践中，240 mg才是20ins患者获得最大生存获益的关键。相较传统EGFR-TKI在ex20ins人群中的疗效受限、毒性控制问题，伏美替尼兼具疗效显著和安全可控的双重优势，是医生敢用、患者放心的一线选择。
在脑转移控制方面，本次发表的研究中24例基线合并脑转移患者的中位PFS为17.8个月，几乎与无脑转移人群（19.7个月）持平4。FURTHER研究5中，患者颅内ORR达到50%，这些证据均表明伏美替尼不仅能有效控制全身病灶，还能有效突破中枢屏障，为EGFR罕见突变伴脑转移患者带来与EGFR经典突变患者一致的脑转移获益。
在安全性与临床管理层面，本次研究即使部分患者剂量在达到160 mg（常规剂量的两倍），毒性反应仍并未显著增加，除1例3级口腔溃疡外，所有治疗相关不良反应（TEAE）均为轻中度。这与伏美替尼的“宽治疗窗”特性密不可分。在FURTHER与FAVOUR研究中，伏美替尼240 mg标准剂量下仍然表现出良好的安全性2,3，FURTHER研究中PACC队列仅有3.4%的患者出现治疗相关的严重不良反应，且没有4-5级TRAE的发生，尤其是临床中最关切的间质性肺炎、血液学毒性等不良反应均未观察到2；在FAVOUR研究中，初治240 mg队列≥3级TRAE发生率仅为13%。从医生角度看，这意味着伏美替尼在不同剂量下均具备稳定的安全性，临床管理无需频繁因严重毒性而调整方案，监测负担大大减轻；从患者角度看，常见的肝功能异常、皮疹、腹泻、口腔溃疡等大多为轻中度，容易通过常规处理控制，不会显著干扰日常生活。这使得患者在长期治疗过程中能够保持良好的依从性。综上所述，本次真实世界研究不仅单独提供了实践层面的验证，更与FURTHER、FAVOUR等前瞻性研究形成了互为补充的证据网络。伏美替尼在EGFR罕见突变人群中展现的“全覆盖 + 脑转移控制 + 宽治疗窗”三重特质，在一线治疗目标日益追求长期生存的当下，为临床医生提供了不仅“数据好看”，并且能够真实落地临床的治疗选择。作为本次研究的主要研究者，李敏教授不仅推动了EGFR 罕见突变领域的临床证据积累，更在国际舞台上展现了中国学者在肺癌精准治疗领域的学术担当与贡献。
专家简介
李敏 教授
主任医师、教授、博士生导师
中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科副主任
湖南省呼吸疾病临床医学研究中心常务副主任
中国呼吸肿瘤协作组青委会副主委
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会委员
中国医师协会肿瘤医师分会肺癌学组委员
中国抗癌协会免疫治疗专委会常委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会常委
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员
中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专委会委员
中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专委会委员
参考文献
1. Robichaux J P, Le X, Vijayan R S K, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC[J]. Nature, 2021, 597(7878): 732-737.
2. Le X, Yu Y, Zhao Y, et al. PL04. 07 FURTHER: a global, randomized study of Firmonertinib at two dose levels in TKI-naive, advanced NSCLC with EGFR PACC mutations[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S5-S6.
3. Han B, Zhou C, Zheng W, et al. OA03. 04 A phase 1b study of furmonertinib, an oral, brain penetrant, selective EGFR inhibitor, in patients with advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11): S49.
4. Zhang Z, Jiang J, Deng P, et al. Real-world study of firmonertinib in NSCLC with EGFR uncommon mutations. WCLC 2025, Abstract EP.12.08.
5. Le X, Yu Y, Zhao Y, et al. Updated clinical results from FURTHER: A study of furmonertinib in TKI-naive, advanced NSCLC with EGFR PACC mutations. WCLC 2025; Abstract P3.12.38.
6. 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会PACC专家共识编写小组. EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）. 中华肿瘤杂志，2025，47(00):1-19.
编辑：Adipocyte
审校：Ari
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来源：医脉通肿瘤科
