摘要：表皮生长因子受体（EGFR）突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因，其靶向治疗已进入精准化发展阶段。随着EGFR突变谱研究的深入，EGFR P环和αC螺旋压缩（PACC）突变逐渐成为临床关注的焦点。然而，由于其独特的激酶区空间构象、对传统EGFR-
医脉通：近日，《EGFR PACC 突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025 版）》在线上全文发布，引发了肺癌诊疗领域的广泛关注。您能否介绍一下，该共识的撰写是基于怎样的临床背景？其核心初衷旨在为临床诊疗解决哪些关键问题？
王志杰教授
中国医学科学院肿瘤医院
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，EGFR突变是其最常见的驱动基因类型之一。长期以来，临床实践与研究多聚焦于经典突变，而对非经典突变的认识相对有限。EGFR PACC突变是2021年由MD Anderson癌症中心依据结构功能特征提出的新分类[2]，约占所有EGFR突变的12.5%，广泛分布于18-21外显子区域[3]。该类突变涵盖多位点、多类型（如G719X、S768I、L747X等），且常以单一或复合形式存在，突变谱复杂多样[4-6]。现有检测技术中，ARMS-PCR、ddPCR等方法对部分罕见位点检出敏感性有限，易造成漏检；而二代测序（NGS）虽具有高通量、广覆盖的优势，可在一定程度上全面检测PACC突变，但其操作流程、数据分析和临床报告解读仍缺乏统一规范，导致检测结果的可比性与可靠性存在差异。此外，该类突变通过影响P环和αC螺旋的空间构象，使TKI药物结合口袋变小、疏水区域压缩，从而导致患者对传统EGFR-TKI药物治疗反应不佳[2,7-8]。然而，目前关于EGFR PACC突变的高级别临床证据较为匮乏，相关研究多为回顾性或小样本分析，尚缺乏前瞻性、大样本研究支持。临床医生在面对这类患者时，往往依据有限经验或参考经典突变治疗方案，存在较大的不确定性和异质性。基于上述背景，本共识的核心初衷在于三个方面：一是建立EGFR PACC突变的标准化检测路径，提高检测的准确性和可及性，为精准靶向治疗提供可靠基础；二是基于现有证据提出一线及后线治疗策略，优化临床决策，延长患者生存；三是构建从诊断到随访的全周期管理框架，全面提升治疗安全性和患者生活质量。
医脉通：该共识是全球首个聚焦EGFR PACC突变晚期NSCLC规范化诊疗的指导性文件，您作为参与撰写共识的主要执笔人之一，能否请您介绍本共识的核心亮点主要体现在哪些方面？
王志杰教授
中国医学科学院肿瘤医院
首先，共识明确了EGFR PACC突变在EGFR突变中的重要地位，构建了从检测、治疗到随访的全流程管理路径，为该领域提供了系统性的诊疗参考框架，有助于提高诊疗的精准性和有效性，推动NSCLC精准医疗向精细化阶段发展，这是该共识最大的亮点。
其次，针对EGFR PACC这类难治性突变，共识为其治疗提供了实用性方案，明确提高剂量以增加药物浓度是改善结合效率、克服疗效受限的关键策略，并重点推荐伏美替尼等三代EGFR-TKI的增量应用方案，为临床实践提供了具体可行的用药指引。此外，共识还特别关注特殊人群的个体化治疗，为合并基础疾病、体能状态差或高龄患者提供了剂量递增的治疗推荐。
医脉通：基于FURTHER研究数据，共识特别指出伏美替尼高剂量方案（240mg/d）将成为EGFR PACC突变晚期NSCLC一线治疗的重要选择，您如何看待这一治疗方案在临床实践中的应用前景？您认为这将对EGFR PACC突变治疗的格局将带来怎样的影响？
王志杰教授
中国医学科学院肿瘤医院
以往的EGFR-TKI临床研究主要基于EGFR传统分型，如EGFR经典突变、罕见突变，而基于结构功能特征提出的新分型——EGFR PACC突变相关的临床研究则较为有限。伏美替尼因其分子结构（如强负电性三氟乙氧基和刚性吡啶环）有助于其与EGFR激酶结构域的结合，是首个针对EGFR PACC突变全人群开展相关临床研究的药物，为该类患者的治疗提供了循证依据[9]。FURTHER研究探索了高剂量伏美替尼（240mg/d）一线治疗EGFR PACC突变NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示，经盲态独立中心评估，确认的客观缓解率（ORR）为68.2%，最佳ORR达81.8%，疾病控制率（DCR）100%，中位无进展生存期（mPFS）16.0个月，中位缓解持续时间14.6个月[10]。在中枢神经系统（CNS）可评估人群中，颅内ORR为53%、颅内DCR为85.7%，展现出良好的全身及颅内控制效果[3]。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为20.7%，常见TRAE包括腹泻和肝酶升高等，且未发生因TRAE导致的停药事件[3]。这些数据表明，伏美替尼高剂量方案在克服EGFR PACC突变结构障碍中具有明显优势，并且在疗效和安全性之间取得了良好平衡。共识将这一覆盖EGFR PACC突变全人群的高效方案作为一线治疗推荐，填补了EGFR PACC突变无标准治疗的空白，推动该类患者的治疗走向标准化和精准化。此外，在治疗理念方面，伏美替尼高剂量方案确立了剂量优化在EGFR PACC突变人群中的可行性，挑战了传统TKI固定剂量的使用模式，为其他突变的治疗提供了重要参考。这一策略不仅拓宽了临床治疗的视野，也为未来个体化剂量探索和治疗方案设计提供了新的思路。
医脉通：《EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》共识的发布将进一步推动NSCLC精细化分型诊疗路径规范化。在您看来，该共识在落地临床的过程中，可能会面临哪些挑战？针对这些挑战，您有哪些具体的推动建议或展望？
王志杰教授
中国医学科学院肿瘤医院
近日，《EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》已在中华肿瘤杂志线上发布，并在第二十八届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会期间举办线下发布会，引发了学界广泛关注。尽管本共识为EGFR PACC突变晚期NSCLC的规范化诊疗提供了清晰路径，但在临床落地过程中仍将面临多重挑战，需要医学各界共同应对。
检测技术的普及与标准化是首要挑战。共识推荐NGS作为优先检测手段，但国内不同层级医疗机构在NGS平台可及性、Panel设计及生物信息分析能力方面存在差异。PACC突变的结构复杂性要求检测具备一定覆盖深度和广度，对实验室质量控制提出更高要求。建议通过区域检测中心建设、医联体协作、报告解读培训等方式提升标准化水平。
其次，尽管共识基于现有证据提出了治疗推荐，尤其是伏美替尼高剂量方案在EGFR PACC突变全人群中显示出良好的疗效和安全性，但目前针对EGFR PACC突变的高级别循证医学证据仍较有限。正在进行的随机、多中心、开放标签的III期临床试验，比较了伏美替尼与含铂双药化疗一线治疗EGFR PACC突变或EGFR L861Q突变局晚期或转移性NSCLC的疗效和安全性，其研究结果令人期待，有望为EGFR PACC突变的一线治疗提供更有力的证据。此外，EGFR PACC突变耐药后的治疗选择仍缺乏高级别证据支持。未来需积极开展医学研究，深入探索耐药机制，推进前瞻性临床试验，评估更多治疗方案及其他新型策略的潜力。同时，鼓励开展更多真实世界研究，系统收集不同类型人群和治疗线序中的疗效与安全性数据，为临床个体化决策提供依据。
总体而言，该共识的发布标志着我国在肺癌精准治疗领域又迈出了重要一步。共识不仅提供了科学的诊疗框架，也为未来研究指明了方向。我们期待在多方共同努力下，推动共识落地实施，最终造福更多肺癌患者。
专家简介
王志杰 教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院主任医师，内科胸部肿瘤病区主任，北京协和医学院博士生导师，研究员
教育部长江学者特聘教授、国家万人青拔
以通讯作者（含共同）在Cancer Cell、JAMA Oncol、Med、Nat Commun、Sci Adv及Cell Rep Med等等杂志发表论文。
牵头主持国家自然科学基金重大研究计划重点项目、国家科技重大专项四大慢病项目、科技部重点研发计划等。
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会小细胞肺癌专委会副主任委员
中国罕见病联盟罕见肿瘤分会副主任委员
中国医师协会肿瘤分会肺癌学组副组长
中华医学会肿瘤分会青委
北京整合医学会胸部肿瘤转化医学分会主任委员
The Global Multidisciplinary Practice Standards Committee of IASLC Committee Member
国家药监局药审中心专家
《中国肿瘤临床与康复》杂志主编
获国家科技进步奖二等奖，教育部“高等学校科技进步奖”一等奖，第八届树兰医学青年奖等。
参考文献：
[1] 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, PACC专家共识编写小组 . EGFR PACC 突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025 版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(9): 1-19. DOI: 10.3760/cma. j.cn112152-20250529-00247.
[2] Robichaux JP, Le XN, Vijayan RSK, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC[J]. Nature, 2021, 597(7878): 732-737. DOI: 10.1038/s41586-021-03898-1.
[3] Le XN, Yu Y, Zhao YQ, et al. FURTHER (FURMO-002): A global, randomized study of firmonertinib at two dose levels in TKInaïve, advanced NSCLC with EGFR PACC mutations[EB/OL].[2025-08-04].https://ir.arrivent.com/static-files/ae0a2df5-ba20-4eb2-a550-d012ec9847fa.
[4] Xu HY, Yang GJ, Li WH, et al. EGFR exon 18 mutations in advanced non-small cell lung cancer: a real-world study on diverse treatment patterns and clinical outcomes[J].Front Oncol, 2021, 11: 713483. DOI: 10.3389/fonc. 2021.713483.
[5] Berg JM, Kobayashi TA, Costa DB. How to select between osimertinib or afatinib in P-loop and αC-helix compressing (G719X, S768I) or classical-like (L861Q) EGFR mutations: what preclinical models and clinical data have taught us in the early 2020s[J]. Transl Cancer Res, 2025, 14(1):16-23. DOI:10.21037/tcr-24-1827.
[6] Dong W, Wang CJ, Wang CS, et al. Inconsistent clinical outcomes following afatinib treatment in NSCLC patients harboring uncommon epidermal growth factor receptor mutation[J]. Front Oncol, 2022, 12:999606. DOI:10.3389/ fonc.2022.999606.
[7] Vyse S, Huang PH. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer[J]. Signal Transduct Target Ther, 2019, 4:5. DOI:10.1038/s41392-019-0038-9.
[8] Chang YS, Choi CM, Lee JC. Mechanisms of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor resistance and strategies to overcome resistance in lung adenocarcinoma[J]. Tuberc Respir Dis (Seoul), 2016,79(4):248-256. DOI:10.4046/trd.2016.79.4.248.
[9] Shah P, Westwell AD. The role of fluorine in medicinal chemistry[J]. J Enzyme Inhib Med Chem, 2007, 22(5):527-540. DOI:10.1080/14756360701425014.
[10] X. Le， et al. Updated Clinical Results From FURTHER: A Study of Firmonertinib in TKI-Naive, Advanced NSCLC With EGFR PACC Mutations. 2025 WCLC Abstract P3.12.38.
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来源：医脉通肿瘤科
