大CAR愈见 | 江松福教授深度解析IMWG最新权威共识：多发性骨髓瘤免疫治疗如何排兵布阵

摘要：T细胞重定向疗法（TCRT），尤其是嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）和双特异性抗体（简称双抗），代表了多发性骨髓瘤（MM）治疗领域的重大突破。目前全球已有多种相关产品上市，还有更多针对B细胞成熟抗原（BCMA）和GPRC5D的疗法正在研发中。多种免疫疗法的

导读

T细胞重定向疗法（TCRT），尤其是嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）和双特异性抗体（简称双抗），代表了多发性骨髓瘤（MM）治疗领域的重大突破。目前全球已有多种相关产品上市，还有更多针对B细胞成熟抗原（BCMA）和GPRC5D的疗法正在研发中。多种免疫疗法的快速涌现，使得掌握某种药物如何影响后续免疫疗法的安全性和疗效变得至关重要，这有助于临床医生为MM患者制定最优治疗排序策略。为此，国际骨髓瘤工作组（IMWG）召集30位MM领域的专家，深入讨论了影响MM免疫治疗的疗效和安全性的患者及疾病相关因素，总结了关于治疗顺序的相关信息并达成共识，最终提出了一系列核心建议1，于近期发表在Leukemia。在此，医脉通特邀温州医科大学附属第一医院江松福教授教授结合上述共识内容，解析当下MM的免疫治疗排兵布阵以及其相关注意事项等内容，旨在为临床医生提供重要参考，最终为患者带来更优治疗选择和生存预后。

IMWG免疫治疗委员会关于MM免疫治疗顺序的建议

统筹全局——多维度评估体系构建免疫治疗排序决策基石

截至2025年6月，中国已批准伊基奥仑赛为代表的三种CAR-T、特立妥单抗和塔奎妥单抗等多款免疫疗法用于治疗MM患者。在进行排序前，需要考虑多种因素，以制定出最佳治疗排序策略。

首先，特定药物可能影响CAR-T和双抗的有效性。例如，苯达莫司汀因对T细胞有长期损伤作用，无论间隔时间长短，在TCRT前均应避免使用；免疫调节剂（IMiDs）虽在临床前研究中显示可能增强效应T细胞功能，但需进一步临床验证其在TCRT中的作用。

此外，在CAR-T细胞制备过程中（从单采到CAR-T细胞回输间隔约4-6周），对于高肿瘤负荷或者具有疾病进展高危因素的患者，专家组强烈建议在单采后进行桥接治疗。通过合理选择桥接治疗方案，可在不影响后续CAR-T细胞治疗疗效的前提下，有效控制疾病进展，提高患者接受CAR-T细胞治疗的安全性和成功率。

宿主免疫状态和肿瘤抗原变异也是免疫治疗的核心挑战。淋巴细胞减少（如苯达莫司汀或烷化剂导致）可能影响CAR-T制备成功率和疗效，而双抗持续激活T细胞可导致其功能耗竭，影响后续免疫治疗应答。肿瘤方面，BCMA或GPRC5D靶向治疗后常出现抗原丢失，且GPRC5D突变后跨膜域改变更易引发趋同进化，导致治疗耐药。因此，序贯治疗需规避同一抗原靶点的连续暴露。

最后，患者的体能状态也是免疫治疗排序的重要考量因素，因其与细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性及感染风险相关。尽管现有虚弱评估工具在免疫治疗时代的预测能力有限，但真实世界数据显示，虚弱患者接受TCRT时免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率略高，且体能状态差与总缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）降低相关。然而，合理的治疗顺序（如优先使用更有效的疗法）可能改善虚弱患者预后，反之则可能因毒性加剧虚弱，因此需结合患者体能状态动态调整方案。

精准布阵——优化治疗排序，助力患者生存获益最大化

专家组指出，假设可及性相同，对于同时适合BCMA CAR-T疗法和双抗的患者，建议优先选择CAR-T细胞治疗。这一建议基于两方面考虑，首先是有更充分的数据支持双抗在CAR-T细胞治疗进展后的有效性。MajesTEC-1研究显示，BCMA双抗治疗15例BCMA CAR-T治疗失败患者的ORR仍达53%；而使用非BCMA靶点（如GPRC5D）治疗56例同类患者（MonumentAL-1研究）可将ORR提升至71%，中位持续缓解时间（DOR）达12.3个月。此外，联合策略可进一步提升疗效。TRIMM-2研究显示，GPRC5D双抗联合达雷妥尤单抗+泊马度胺治疗24例BCMA CAR-T治疗失败患者的ORR高达83%，12个月PFS率达74%。然而，双抗治疗失败后使用CAR-T的生存期极短，如CARTITUDE-2研究显示，7例BCMA双抗治疗失败患者接受CAR-T治疗后，中位PFS仅5.3个月，且2例死于感染。值得强调的是，一项真实世界研究中，7例BCMA双抗治疗失败的患者接受CAR-T治疗后，中位PFS仅2.8个月。

优先选择CAR-T细胞治疗的第二个原因是CAR-T治疗后通常伴随较长的无治疗间隔期，这使得患者在疾病进展时往往拥有更多的挽救治疗选择。如KarMMa-3研究和CARTITUDE-1研究中，患者的中位PFS分别达13.3个月和34.9个月，为患者创造了较长的无治疗间隔期（通常超过1年），伊基奥仑赛的FUMANBA-1研究12个月PFS率高达85.5%/既往未接受CAR-T治疗的患者中位PFS长达37个月。这一临床优势为后一线治疗创造了关键的时间契机。对于BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者，应优先更换为靶向其他靶点的靶向疗法。若需继续靶向BCMA治疗，建议间隔≥6个月，从而降低抗原丢失风险，但仍需谨慎评估。

专家组亦提出，对于疾病快速进展且不太可能在单采和桥接治疗期间避免疾病相关并发症的患者，建议直接使用双抗，因为其可及性更高。对于在BCMA双抗治疗期间或治疗后不久进展的患者，建议使用不同作用机制或靶向不同抗原的免疫治疗。

精益求精——洗脱期与桥接治疗精细化管理要点

除了治疗排序以外，洗脱期和桥接治疗的管理也是MM免疫治疗的重要环节，因此，专家组也给出了具体的指导，建议在最后一剂常规药物（蛋白酶体抑制剂、IMiDs和CD38单抗）与单采之间留出2周的洗脱期。同理，在开始使用第一剂双抗之前，也建议对这些药物进行2周的洗脱。尽量避免对正在接受双抗治疗的患者，进行单采及后续的CAR-T细胞制备。若该顺序对患者是最佳选择，建议在完成最后一剂双抗治疗后，与单采之间至少留出4周的洗脱期。或者，如果可能的话，考虑在开始双抗治疗前进行单采。

关于桥接治疗，专家组认为：理想的桥接治疗药物应是无已知耐药性、治疗周期短、感染风险低，且不会导致长期血细胞减少的药物。对于三重难治患者，如果未使用过卡非佐米，在无临床禁忌证的情况下，优先选择基于卡非佐米的联合治疗（可与低剂量环磷酰胺或泊马度胺联合）；其他选择包括塞利尼索联合治疗等。使用GPRC5D双抗作为桥接治疗可避免针对相同抗原（如BCMA）导致的疗效降低风险。建议在单采后立即开始使用双抗作为桥接治疗，持续进行直至CAR-T细胞成功制造。桥接治疗通常为全身治疗，但对于有症状的髓外疾病患者，或存在重要器官即将受损风险的患者，局部姑息性放疗也是一种选择。

小结

IMWG首次制定MM免疫治疗排序的核心建议，为临床医生在治疗排序、桥接治疗、靶点转换等方面提供实操性指导，极大地优化了治疗决策框架，助力避免因治疗顺序不当导致的疗效受损。专家组建议，对于可同时接受CAR-T细胞疗法和双抗治疗的患者，在药物可及时，优先选择CAR-T细胞治疗。值得提出的是，目前证据多来自单臂研究或回顾性分析，特殊人群数据及新型疗法长期安全性数据仍有待进一步补充。未来，需通过前瞻性随机试验、新型技术开发、生物标志物及联合策略探索，进一步推动MM的治疗向精准化发展，最终为患者带来更长的生存获益。