如何评估乙肝新药研发中的肝损伤？陈成伟教授：这些风险需警惕！

摘要：在中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议上，海军军医大学九〇五医院陈成伟教授作了“乙肝新药研发中的肝损伤评估讨论”的报告，简要阐述了药物性肝损伤（DILI）的机制、新药研发中的肝损伤评估及临床对策，从诊断、研发到规范应用，为临床工作者提供了清晰的实践指引

*仅供医学专业人士阅读参考

撰文 | 肖小燕

审核专家 | 陈成伟教授

在中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议上，海军军医大学九〇五医院陈成伟教授作了“乙肝新药研发中的肝损伤评估讨论”的报告，简要阐述了药物性肝损伤（DILI）的机制、新药研发中的肝损伤评估及临床对策，从诊断、研发到规范应用，为临床工作者提供了清晰的实践指引。下文将梳理陈成伟教授演讲的核心内容，以飨读者。

图1 陈成伟教授作报告

一、DILI：沉默的“药物杀手”，机制复杂且诊断须排他

陈成伟教授首先强调DILI不可忽视性，目前，其是全球肝病疾病负担中最重要的急性肝损伤原因，是药品审批失败、黑框警示和撤市的主要原因，其潜伏期差异大、临床表现多样，可呈急性肝炎、胆汁淤积或肝衰竭，其无特异性生物标志物，诊断需排除其他肝病，常常给诊断带来困惑。

从机制来看，DILI分为三类：

直接损伤：药物固有理化特性引起的病生反应

特异质性：分遗传和免疫特异质，强调与宿主自身特异体质

间接型损伤:继发于药物生物学效应，非药物的固有肝毒性或特异质肝毒性，多影响宿主免疫系统，诱发新肝病，或加重原有肝病

以上无论哪种类型，均通过药物或其代谢产物导致细胞器（线粒体、内织网）应激、氧化应激等机制，多因素协同激活细胞死亡信号通路和免疫反应主动过程致肝损伤。陈教授强调，在临床需多维度评估DILI，不可仅凭单一指标判断。

二、肝损伤如何被发现与评价？ALT不是唯一指标！

在新药研发过程中，DILI是重要的决定药物能否获批关键风险因素。陈成伟教授在报告中明确指出，要在临床试验阶段及早识别DILI，研究者必须具备“精准解读生化指标和熟练运用评估标准”这两项能力。

转氨酶[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）]虽是反映肝细胞损伤最敏感的指标，但其水平与肝损伤的严重程度常不相关，ALT存在日内或数天内波动。在特异质DILI中中有耐受、适应或易感三种表现形式。此外，心肌、骨骼肌等其他组织损伤同样可能导致转氨酶升高。临床中需结合胆红素、凝血酶原时间（PT）等反映肝脏实际功能的指标，同时须密切关注患者的临床症状与体征，进行多维度综合判断。

2经典评价标准：Hy’s法则

自1968年提出以来，“Hy’s法则”始终是国际药物研发中DILI风险评估的基石。该法则为：在临床试验中若患者出现ALT＞3倍正常值上限（ULN），同时总胆红素＞2倍ULN，如无胆道阻塞、胆囊或胆道疾病引起的ALP增高、无肿瘤等，常提示预后不良，即使停药，死病率仍可达到10%或更高。该法则为美国食品药品监督管理局（FDA）新药研发中评价肝毒性的参考标准，临床试验数据库中发现1例，提示预兆不祥，出现2例，强烈提示在扩大人群的应用中可能引起严重DILI。

三、新型乙肝药物：有一定疗效，但DILI风险仍需警惕

近年来，乙肝新药研发进入快车道，核衣壳蛋白抑制剂、反义寡核苷酸（ASO）、小核酸药物（siRNA）等新型疗法相继进入临床试验。

1核衣壳蛋白抑制剂

广生堂GST-HG141：已完成II期试验，并被纳入国家药监局突破性治疗品种，于今年7月已在III期临床试验登记与信息公示平台公示。在一项纳入90例患者的研究中，联合治疗24周后，50mg与100mg剂量组均未出现因肝损伤导致的停药，但其长期用药安全性仍需进一步追踪。

微芯CS12088：临床前研究未显示显著肝损伤，今年3月获批临床试验。因不直接干扰肝细胞代谢，理论上风险较低，但同类药物ABI-H2158曾因ALT升高终止研发，因此，这款药的安全性还需I/II期试验验证。

2ASO与siRNA药物

GSK Bepirovirsen（ASO）：II期试验显示约9%-10%患者实现HBsAg转阴，但少数人出现一过性ALT/AST升高，多为轻中度（1-2级），无肝衰竭事件报告。因可能影响肝细胞内RNA代谢，导致免疫激活或肝细胞应激（类似的另一款GSK3389404曾因肝毒性终止开发）。尽管其临床试验中表现出可控的肝损伤风险，但需警惕个别患者肝酶升高。其潜在疗效可能优于现有药物，但长期安全性仍需进一步验证。

浩博AHB-137（siRNA）：获国家药监局突破性疗法认定，动物实验中4周重复给药耐受性良好，I/IIa期无药物相关严重不良事件。但小核酸药物易在肝脏积累，仍需严密监测肝生化指标。

3
单抗+siRNA组合

Tobevibart（单抗）+Elebsiran（siRNA）组合获FDA突破性疗法认定，今年启动III期。II期治疗24周，对HBsAg较低患者有较高的HBsAg清除率，约10%-15%的患者出现ALT轻至中度升高（1-2级），但未报告严重肝衰竭事件。肝酶升高常为免疫介导（与病毒清除相关），多在继续治疗或短暂停药恢复正常。siRNA沉默HBV mRNA，可能干扰肝细胞RNA代谢，但临床数据显示其肝毒性低于传统ASO药物。两者联用可能增强免疫反应，导致短暂肝损伤，但相比单药治疗未显著增加风险其潜在治愈乙肝的疗效优于现有疗法，但长期安全性仍需III期试验确认。

陈教授特别提醒，尽管多数新药临床数据显示良好，仍不可忽视潜在风险，有人对2018-2023年244项新型抗病毒疗法临床试验的荟萃分析显示，这些疗法功能性治愈率并不很理想，不良事件发生率达69.6%，明显高于传统核苷（酸）类似物（NAs）。他以曲格列酮为例，其临床试验中ALT≥3ULN发生率1.9%（安慰剂组0.6%），但上市后全球出现96例肝衰竭、65例死亡，最终被禁用。这一案例突出表明，临床试验受样本量所限，药物上市后的持续监测与安全性评估至关重要。

四、正确应用2023版和2024基层版DILI指南

出于对肝脏相关的AE和SAE的评估和处理，陈教授对2023年版及2024基层版DILI指南两个问题提出了讨论，需引起临床医生重视。

1严重程度分级缺少了“肝衰竭”层级

国际主流指南如2008年美国药物性肝损伤网络（DILIN），特别是FDA 2021年修订的药物肝毒性临床评价指南和欧洲药品管理局2022年《上市后肝损伤监测指南》均明确有“肝衰竭”这一层级。我国2006年起有专门的“肝衰竭”指南，且于2012、2018、2024年3次更新；“慢加急性肝衰竭”则已成为国际研究的热点。

而2023版和2024基层版DILI指南采纳2011年国际医学科学组织理事会DILI工作小组方案，将DILI的严重程度分为4个等级，缺少了“肝衰竭”这一层级。

未把肝衰竭列为独立层次可能带来很多问题：（1）严重程度第3级，既包含了未达到肝衰竭，也包含了达到肝衰竭早、中、晚期的患者，病情异质性范围过大，使不同研究之间显著缺乏可比的同质性；（2）对临床常见的“肝衰竭和慢加急性肝衰竭”无从讨论和防治，对DILI临床诊治和科研均不利；（3）特别是在新药临床试验中，无法可靠和准确地评估肝衰竭事件。

2治疗推荐4C级证据药物很易造成基层用药混乱

2023版和2024基层版DILI指南中推荐了多项证据等级为4C（4C级为病例系列、回顾性研究，属低强度证据）的药物，其中“护肝片”成分包含板蓝根、五味子、猪胆粉，但指南附录3可能导致肝损伤的中药中板蓝根和五味子显然在列”，这就自相矛盾。何况，推荐意见的循证证据应是反映最佳临床证据现状。

基层医生如未能理解4C证据强度意义，认为指南推荐治疗药就应该选用，这会导致临床用药混乱和过度治疗。

3指南公信力：需坚守循证医学，杜绝利益干扰

指南的目的是让患者得到最优的同质化治疗，直接关系到医护人员的科学决策和患者健康。陈教授坦言，国内目前指南良莠不齐、甚至涉利益冲突。特别是指南的推荐意见，应做到：

（1）基于所能获得的现有最佳循证医学证据进行系统评价;（2）评价证据把握度并将其与推荐强度关联；（3）充分评估各干预措施的利弊，推荐意见具明确性和可行性，让患者得到最优的同质化治疗，起到规范医疗行为的作用。

他直言，当前要克服存在的两个问题：（1）在职称评审和学科评估中把是否有主导撰写指南和共识作为一项标准，形成争写指南、共识，违背初衷；（2）利益驱使，没有利益冲突声明，或利益冲突声明形同虚设。

最后，陈教授指出，指南应具权威性、科学性、严谨性、指导性和可操作性，提供最合理的推荐意见，需要有高度的社会责任感和严谨学术态度，要克服浮躁情绪和功利主义，规避利益冲突。学术公信力是学术的生命线,公信的权威才能不断推进学术和医学科学的发展，否则将无可避免地要沦为各种利益集团工具，直接损害患者利益。

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